参芪益心方治疗慢性心力衰竭临床观察

赵 娜 高 晶

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是心血管疾病的终末期体现。因此病常伴随肝肾功能损害、离子紊乱、血流动学障碍，使其成为心血管病患者死亡的重要原因，改善CHF患者症状、减慢其发展进程始终是心血管领域的难点。心衰的发生发展都离不开神经内分泌系统的持久激活和过分代偿，下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是神经内分泌功能网的重要组成。研究表明，CHF时交感神经兴奋性增加，神经内分泌因子分泌改变，其中血浆皮质醇(Cortisol，COR)作为重要的神经内分泌因子，与盐皮质激素受体结合并对其进行激活，介入肾素-血管紧张素系统的激动，参与CHF的发生并导致其进展，血浆COR是CHF心血管事件的独立预测因子，与BNP联合对CHF预后具有较高预测价值[1]。近年来中医药在CHF治疗过程中体现独特优势[2]，参芪益心方是导师刘莉教授以“益气温阳，活血利水”为基本大法，将古籍经典与临床实践相结合总结成方，已通过前期临床研究及动物实验多方面证实其在CHF中的治疗作用[3,4]，本研究通过观察参芪益心方对CHF患者的疗效以及对血浆COR的影响，进一步探讨参芪益心方治疗CHF的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取符合纳入标准的在2019年1月—2019年12月于本溪市中医院心病科就诊的慢性心力衰竭患者51例，采用随机数字表法随机分为对照组(25例)和治疗组(26例)。对照组中男13例，女12例；年龄53～79岁，平均(66.48±4.62)岁。治疗组中男12例，女14例；年龄57～78岁，平均(66.30±6.06)岁。2组患者的病程最短6个月，最长10年。心衰基础病因分布：对照组包括冠心病16例，高血压性心脏病、瓣膜病各3例，肺源性心脏病2例以及扩张型心肌病1例；NYHA心功能分级：Ⅱ级11例，Ⅲ级14例。治疗组原发病病因包括：冠心病17例，高血压性心脏病5例，瓣膜病2例，肺源性心脏病、扩张型心肌病各1例；NYHA心功能分级：Ⅱ级12例，Ⅲ级14例。2组病例一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗过程中无不良反应，安全性指标结果显示良好。

1.2 西医诊断标准参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]中的诊断标准制定。心功能分级标准：采用纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级标准进行判断。

1.3 中医诊断标准中医诊断标准参照《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[6]及《中医内科学》[7]拟定慢性心力衰竭阳虚水泛型的诊断标准： 主症:心悸、喘息不得卧，面浮肢肿，畏寒肢冷。次症:胸部刺痛，或胁下痞块坚硬，静脉显露，腹胀，便溏，口唇发绀，尿少、神疲乏力舌脉:舌淡胖有齿痕或舌质紫暗(有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫)，苔白或白滑，脉沉细或涩、结、代。至少符合主症一项，满足2项及2项以上兼症者，归纳结合患者舌脉，可诊断为CHF阳虚水泛型。

1.4 纳入与排除标准纳入标准：年龄50～80岁；西医诊断标准符合CHF诊断且心功能分级水平II～III级，中医诊断标准符合心衰病阳虚水泛型的患者[6,7]；患者及家属知情同意。排除标准：体力活动不受限、心衰体征不显著的心功能I级患者；处于急性发病期的重度或顽固性心衰心功能Ⅳ级患者；合并其他器官功能异常，包含肝肾功能不全，自身免疫性疾病以及内分泌疾病者；能增加恶性心血管病发生风险的情况：如既往恶性心律失常病史、重度瓣膜病、梗阻性心肌病、肺栓塞等；精神异常不能沟通者或运动功能障碍不能完成6 min步行试验者；有妊娠计划或正处于妊娠、哺乳期者；对试验中药物存在过敏者； 1个月内服用糖皮质激或其他影响该试验结果药物者。

1.5 方法对照组患者予一般治疗及药物治疗，一般治疗包括：健康教育，日常监测体质量，规范饮食，劳逸结合，适量运动，以及针对基础病因治疗；药物治疗：利尿剂：呋塞米片，ACEI类：贝那普利片，醛固酮受体拮抗剂：螺内酯片，β受体阻滞剂：酒石酸美托洛尔片，抗血小板聚集药：拜阿司匹林。治疗组在对照组治疗基础上加用参芪益心方(太子参、生黄芪、桂枝、丹参、茯苓、白术、麦冬、五味子、葶苈子、益母草、淫羊藿、仙鹤草、炙甘草)，150 ml/剂，早中晚日3次口服。

1.6 观察指标安全性监测：2组均于入组次日早 8：00 取空腹静脉血，观察肝肾功及血、尿常规；日常监测体质量。中医证候积分及疗效判定：按照患者自身感受程度对中医证候进行判断，严重程度分为无、轻、中、重，主症依次记 0、2、4、6分；次症依次记 0、1、2、3；舌脉不计分，计算中医证候积分，按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中的疗效判定公式，得出显效、有效、无效及恶化4种结果。心功能相关判断指标：左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、血清N-末端B型利钠肽原(N-terminal pronatriuretic peptide，NT-proBNP)浓度。NYHA心功能分级疗效判定：心衰症状广泛缓解，或心功能得到2级以上提高为显效；心功能改善高于1级但不足2级为有效；心功能无改变或改善小于1级为无效；心功能不及治疗前，下降1级及以上属恶化。活动耐量评估：6 min步行距离(Six-minute walk distance，6MWD)；实验室检测指标：血浆皮质醇(Cortisol，COR)。2组治疗2周后，以上指标均进行复查。

1.7 统计学方法所有资料用SPSS 26.0软件分析，符合正态分布并且方差齐的计量资料采用t检验，不满足正态分布的计量资料或等级资料采用非参数检验，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候疗效治疗后，治疗组中医证候总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组慢性心力衰竭患者中医证候疗效比较 (例，%)

2.2 6 min步行距离治疗后，2组患者6 min步行距离均高于治疗前(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组慢性心力衰竭患者6 min步行距离比较 (例，

2.3 心脏超声LVEF治疗后，2组患者心脏超声LVEF均高于治疗前(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 心功能分级疗效治疗后，治疗组心功能分级改善总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 NT-proBNP浓度及血浆皮质醇浓度治疗后，2组患者NT-proBNP浓度均较治疗前降低(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组患者血浆COR浓度均低于治疗前(P<0.05)，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表3 2组慢性心力衰竭患者心脏超声LVEF比较

表4 2组慢性心力衰竭患者心功能分级疗效比较 (例，%)

表5 2组慢性心力衰竭患者NT-proBNP浓度及血浆皮质醇浓度比较 (例，

3 讨论

CHF是多种病因导致心脏结构、功能异常，心肌收缩和(或)舒张功能受损，心排量供需失衡，供不应需所致的一组症状复杂的综合征，是心血管疾病的终末阶段，减慢其发展进程，改善预后为治疗宗旨。对CHF的机制及治疗的认识经历从解剖学阶段的强心、利尿，血流动力学阶段的新加入的血管扩张剂，发展到目前神经内分泌阶段，以神经内分泌抑制剂为治疗基石，当代学者充分认识到神经内分泌因子的激活在CHF产生及进展中的作用。CHF时HPA持续激活[9]，COR应激性增多，COR长期处于高水平可加重胰岛素抵抗，导致糖脂代谢紊乱引起肥胖，增加心血管疾病危险因素。同时，COR直接参与CHF病理生理过程，可作为反映CHF病情程度的指标。CHF患者心排血量降低，肾血流减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统为保护心脑重要脏器血供应激性激活，醛固酮与盐皮质激素受体结合，发挥了其损伤心肌，加速心肌纤维化的作用[10]。盐皮质激素在CHF患者的心肌中表达增多，C0R和醛固酮与之配对的能力相差无几。但C0R在血浆中含量是后者的10倍，故在CHF发生发展中COR可能在心肌中优先与盐皮质激素结合，从而激活RAAS系统参与其中。本研究结果表明，治疗组患者心功能相关判定指标、血浆COR水平较对照组均有明显改善，表明西医规范化治疗联合参芪益心方较单纯西医治疗组可更好地改善CHF患者心功能，提高患者活动耐量，以上治疗效果的实现，一方面可能与方中君药太子参、黄芪改善心肌细胞氧化应激，降低炎症因子水平、强心、改善心室重构、抗心衰[11,12]；葶苈子具有的强心、改善心室重构的作用相关[13]，另一方面可能与动物学实验证明的参芪益心方复方通过抑制心衰大鼠心肌细胞线粒体解耦联蛋白2，改善心肌细胞线粒体氧化分解有机物的代谢，抑制心衰大鼠心肌细胞保护性的应激反应，干预心肌细胞凋亡等细胞、分子学层面的明确作用，以及直接改善心衰大鼠心肌纤维化从而直接改善心功能相关[14-16]。益母草可改善心肌细胞乏氧，抑制去甲肾上腺素介导的心肌肥厚[17]，紫菀可以调节去甲肾上腺素等神经递质含量起到利尿作用[18]，故参芪益心方对血浆COR水平的调节作用，可能与以上药物对神经内分泌系统的影响有关。

中医学认为，心系疾病迁延发展终不可避免地导致以心悸、气短、肢肿为主要症状的心衰的产生。“心衰”之名首见于《悬壶漫录》，但对心衰的探索由来已久，“心胀者，烦则短气，卧不安”，是与现代心力衰竭相符症状的最早描述。仲景归纳概括前人经验，继承并发展地提出“心水”的概念，并经过《中藏经》《河间六书》得到进一步完善，得到后世诸多医家认同，故从临床症状考虑，CHF可参照中医的“心水”“心胀”“水肿”等疾病范畴进行辨证论治。CHF病机为本虚标实，心之气阳虚亏为本，水饮瘀血内生为标，以“喘、悸、肿”为普遍症状，病位在心，与肺脾肾相关，气血水相因为病，心病日久心气亏虚，心虚行血无力，血瘀脉内，津渗脉外；气属阳，疾病发展气虚及阳，心居胸中，为阳中之阳，心阳虚则血凝水停，瘀血、水饮既是病理产物，又是CHF失代偿的标志。通过对该病病机的认识，导师将中医理论运用于实践，病证结合，以益气温阳、活血利水立法，遣方用药，创立经验方参芪益心方，方中太子参、黄芪均入肺、脾经，起益气之功，桂枝温心阳，平冲降逆，与茯苓、白术相伍，增加行气利水之力；益母草活血利水；丹参宁神、通心包络；葶苈子通利上焦之气以行水；麦冬清心、五味子宁心，取阴中求阳之用；淫羊藿“补命门，利小便”；仙鹤草益气补虚；甘草补脾益气。诸药配伍，以奏益气温阳、活血利水之功。本研究结果显示参芪益心方联合西医规范化治疗可有效改善CHF患者中医证候，提高患者活动耐量，改善心功能，降低血浆COR含量，在一定程度上起到调节HPA的作用，值得推广应用，但具体作用机制需继续研究。