双相障碍患者碳酸锂剂量、血锂浓度与疗效的真实世界临床研究

陈豪，韩东升，杨海晨,2（通信作者）

（1.安徽医科大学深圳精神卫生临床学院，广东 深圳 518000；2.深圳市康宁医院双相障碍科，广东 深圳 518000）

0 引言

双相障碍（bipolar disorder，BD）也称双相情感障碍，一般是指临床上既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍[1]。碳酸锂作为经典的心境稳定剂，是双相障碍临床治疗的一线用药[2]。既往认为锂的血清有效浓度与中毒浓度接近，因此临床上需要密切监测血锂浓度，以防不良事件发生[3]。目前得出有效浓度与中毒浓度接近的大多数研究都是基于严格控制的对照研究及单药治疗，不符合临床实践（即真实世界）。在目前双相障碍治疗的临床实践中，合并用药是主要的治疗策略，尤其是第二代抗精神病药，较少单一使用碳酸锂治疗。目前存在的疑问是，碳酸锂合并其他治疗时的血锂浓度并无明确推荐，合并治疗对血锂浓度的影响尚不明确。因此本研究拟探讨在临床真实世界环境下碳酸锂缓释片对双相障碍患者的治疗剂量与血锂浓度关系以及疗效等问题。

1 对象和方法

1.1 对象

收集30 例住院急性期双相障碍患者。入组标准：（1）符合 DSM-5 双相障碍的诊断标准；（2）碳酸锂在治疗方案中是作为主要的心境稳定剂使用，而非增效剂或辅助性心境稳定剂；（3）17 项汉密尔顿抑郁量表（17-items Hamilton Depression Scale，HAMD17）评分≥17 分或杨氏躁狂评定量表( Young manic rating scale，YM R S)≥13 分；（4）患者及法定监护人均同意参加。排除标准：（1）有碳酸锂使用的禁忌证；（2）年龄≤12 岁。所有入组患者均由副高以上职称的精神科医师经三级查房后明确诊断。本研究经深圳市康宁医院（深圳市精神卫生中心）伦理委员会审核批准，入组患者已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血锂浓度检测

按下述方法定期进行检测。具体要求：采血时间：于清晨服药前取静脉血，晨采血时间为7 ∶30～8 ∶00。其中口服剂量加量至0.6g/d 后5～7d 第1 次测血锂浓度，为T1（T1 期是否需要检测血锂浓度，由临床医生决定）；②口服剂量加量至0.9g/d 后5～7d 查血锂浓度，为T2；③加量至1.2g/d，则在之后5～7d 查血锂浓度，为T3；④加量至1.5g/d，则在之后5～7d 查血锂浓度，为T4。

1.2.2 疗效评定标准

根据Young 躁狂评定量表(YMRS)、汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）量表得分变化评定。治愈:疗效指数≥75%;显效:疗效指数为50%～74%;有效:疗效指数为25%～49%;无效:疗效指数＜25%。疗效指数=(治疗前得分-治疗后得分)/治疗前得分×100%[4]。总有效率=痊愈率+显效率+有效率[5]。长期疗效及副作用监测根据自制随访登记表分别在患者出院后第4、8、12 周进行电话随访，了解患者病情及可以不良反应等。

1.2.3 统计学方法

研究数据分析采用SPSS 22. 0 软件；其中计量资料采用t检验，以均数±标准差（±s）表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及临床资料

30 例患者入组男15 例，女15 例；年龄（32.10±10.89）岁；体质量（66.38±15.08）kg。发作类型：躁狂相24 例，抑郁相5 例，混合相1 例。合并用药方案：碳酸锂合并抗精神病药30 例（100%）。

2.2 碳酸锂缓释片剂量与血锂浓度

不同碳酸锂口服剂量下，血锂浓度统计见表1，有8 例患者在口服剂量为0.6g/d 时查血锂浓度；29例患者在口服剂量为0.9 g/d 时查血锂浓度，12 例患者在口服剂量为1.2 g/d 时查血锂浓度，仅1 例患者口服剂量加至1. 5 g/d（出于治疗安全，先后3次监测血锂浓度）。不同阶段血锂浓度比较，见表1。

表1 不同阶段血锂浓度比较（±s）

表1 不同阶段血锂浓度比较（±s）

碳酸锂缓释片剂量 血锂浓度（mmol /L）0.6g/d 0.50±0.14 0.9g/d 0.73±0.16 1.2g/d 0.81±0.16 1.5g/d 1.04±0. 04

2.3 碳酸锂缓释片不同剂量时的血锂浓度分析

碳酸锂口服剂量为0.6g/d 时，8 例患者具有 T1数据，且所有患者均因为治疗需要增加碳酸锂缓释片剂量至0.9g/d。其中男4 例，女4 例，平均年龄(30.25±10.80)岁，平均体质量(62.69±15.11)kg。

碳酸锂口服剂量为0.9 g/d 时，29 例患者具有T2 数据。按性别分组，差异有统计学意义（t=2.42，P=0.022）；按年龄分组，差异无统计学意义（t=0.92，P=0.364）。 按体质量分组（有1 例患者因难以配合未记录体重）差异有统计学意义（t=2.85，P=0.008）。对体质量与血锂浓度行相关性分析，结果显示呈负相关（r=-0.49，P=0.008）。见表2。

表2 29 例患者T2 血锂浓度分析(±s)

表2 29 例患者T2 血锂浓度分析(±s)

分组条件 例数 血锂浓度 t 值 P 值性别 男 14 0.66±0.13 2.42 0.022女 15 0.80±0.17年龄 ≥30 岁 13 0.70±0.17 0.92 0.364＜30 岁 16 0.76±0.16体质量 ≥65Kg 14 0.65±0.14 2.85 0.008＜65 Kg 14 0.81±0.15

碳酸锂缓释片剂量为1.2g/d 时，12 例患者具有T3 数据，其中男11 例，女1 例，平均年龄(32.58±11.71)岁，平均体质量(71.54±13.38)kg。入组患者中仅1 例碳酸锂口服剂量使用至1.5g/d，说明碳酸锂剂量需要至1.5g/d 的双相障碍患者极少。

2.4 疗效及随访不良事件分析

本研究中30 例患者的平均住院日为(29.63±9.31)。治愈25 例;显效4 例;有效1 例;无效0 例。显效率96.67%，总有效率100%。所有患者治疗后HAMD、YM R S 评分均降低。见表3 和表4。

表3 双相障碍躁狂相患者治疗前后各碳酸锂剂量下量表评分情况(±s,分)

表3 双相障碍躁狂相患者治疗前后各碳酸锂剂量下量表评分情况(±s,分)

注: HAMD 为汉密尔顿抑郁量表,YMRS 为杨氏躁狂评定量表

评定量表 治疗前 碳酸锂0.6g 碳酸锂0.9g 碳酸锂1.2g 出院时HAMD 4.63±2.89 2.86±2.04 3.43±2.64 1.91±1.64 1.63±1.35 YM R S 33.96±8.37 19.71±5.56 12.74±8.11 7.18±4.49 5.96±7.18

表4 双相障碍抑郁相患者治疗前后各碳酸锂剂量下量表评分情况(±s,分)

表4 双相障碍抑郁相患者治疗前后各碳酸锂剂量下量表评分情况(±s,分)

注: HAMD 为汉密尔顿抑郁量表,YMRS 为杨氏躁狂评定量表

评定量表 治疗前 碳酸锂0.9g 出院时HAMD 22.60±9.56 8.40±6.15 3.80±3.42 YM R S 7.60±9.02 4.20±3.56 1.40±1.14

出院后30 例患者中，1 例随访脱落，2 例自行停药，3 例病情复发，剩余24 例病情稳定患者常见的不良反应为震颤、乏力嗜睡等，均在可处理范围内。

2.5 血锂浓度分析

在碳酸锂口服剂量为0.6g/d 时，8 例患者血锂浓度均未超过1.00mmol/L；在0.9g/d 时，29 例患者中仅1 例血锂浓度超过1.00mmol/L，且未超过1.10mmol/L。在1.5g/d 时，唯一1 例患者血锂浓度超过1.00mmol/L，但3 次血锂浓度均未超过1.10mmol/L。

3 讨论

碳酸锂作为经典的心境稳定剂，是双相障碍临床治疗的一线用药[2]。由于碳酸锂起效慢而且没有明显的镇静作用，很难单一用药于急性期的双相障碍患者[5]。随着近几十年精神药理学的进步，在目前双相障碍治疗的临床实践中，合并用药是主要的治疗策略，尤其是第二代抗精神病药，较少单一使用碳酸锂治疗。另外，在双相障碍急性期，合用的治疗方案比单用锂盐效果更佳[6-9]。目前得出有效浓度与中毒浓度接近的大多数研究都是基于严格控制的对照研究及单药治疗，不符合临床实践（即真实世界）。目前存在的疑问是，碳酸锂合并其他治疗时的血锂浓度并无明确推荐，合并治疗对血锂浓度的影响尚不明确。

本研究中，30 例患者治疗方案均为碳酸锂缓释片合并其他精神药物。30 例患者平均住院29.63日，显效率96.67%，总有效率达100%，说明药物联合治疗效果较好。29 例患者（96.67%）碳酸锂口服剂量在0.9～1.2g/d 之间，仅1 例患者（3.33%）需要加量至1.5g/d，说明绝大多数双相障碍患者，碳酸锂剂量为0.9～1.2g/d 即可获得较好的疗效，而无增加剂量，同时患者血锂浓度平均值波动在0.73～0.81mmol/L，与中毒血锂浓度相差较大，且绝大多数患者报告的不良反应轻微，甚至并无不良反应。分析显示，体质量对血锂浓度影响较大，同碳酸锂剂量下，体质量越大，血锂浓度越低；性别可能对患者的血锂浓度也有一定影响，但不能排除是否是由于性别间的体重差异所导致的；不同年龄组患者血锂浓度差异无统计学意义，但由于患者例数较少，无法细化分为青年，中年，老年组等，故可能探讨意义不大，尚须进一步研究。

综上，本研究提示临床中，对于双相障碍急性期患者，碳酸锂口服剂量为0.9～1.2g/d 是有效、安全的。并且，大多数患者的血锂浓度在指南推荐的治疗浓度窗内，与中毒浓度相差较大。出院后4、8、12 周多数患者仍处于病情缓解状态，提示碳酸锂联合其它药物治疗疗效尚可。考虑到本研究目前样本量较小，尚须进一步增加样本量进一步验证相应结果。