白蛋白紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗肾移植术后进展期尿路上皮癌1例报告

肖龙仁 张钢

肾移植术后患者尿路上皮癌发病率偏高，其中马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy, AAN)患者发病率更高。肿瘤一旦发展到进展期，尤其是在以铂类为基础的一线化疗方案治疗失败后，目前临床上尚无统一且耐受性良好的二线治疗方案。本文报道1例白蛋白紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗肾移植术后进展期尿路上皮癌的病例，并通过文献复习对其诊断、治疗进行探讨。

患者，女，57岁，既往有AAN病史10年，肾移植术后6年，服用他克莫司、吗替麦考酚酯及泼尼松治疗。入院查体：轻度贫血；腹部平软，右下腹部可触及移植肾脏；膀胱区轻压痛；双肾区无叩痛。血常规：红细胞3.19×1012/L，血红蛋白97 g/L。血生化：血肌酐102.2 μmol/L，尿素5.8 mmol/L。腹部MRI：膀胱恶性肿瘤侵犯右侧浆膜及腹膜，累及右侧移植肾输尿管膀胱吻合口，并移植肾盂、输尿管扩张积水；左肾盂恶性肿瘤；腹膜后、盆腔多发淋巴结转移；多发骨转移(图1)。胸部CT：双肺多发结节，考虑转移瘤(图2A、B、C)。ECT：移植肾GFR 61.31 ml/min。基因检测：TP53、ERBB2、PDGFRA突变，肿瘤/免疫细胞程序性死亡蛋白配体1(programmed cell death-ligand 1,PDL-1)阳性率15%。患者1年半前彩超检查示膀胱肿物，行经尿道膀胱病损等离子电切术，术后病理示腺性膀胱炎。术后予吉西他滨膀胱灌注治疗，患者出现尿急、尿频及下腹部疼痛，诊断为化学性膀胱炎。予透明质酸钠膀胱灌注治疗，症状稍缓解。之后患者反复出现尿频、尿急及下腹部疼痛并在多家医院就诊，均诊断为膀胱炎。1个月前患者出现全程肉眼血尿，呈淡红色，伴有下腹部疼痛，膀胱镜检查示膀胱右侧壁及三角区弥漫性乳头样肿瘤，累及移植输尿管开口。活检病理：高级别尿路上皮癌。

考虑患者有移植肾输尿管积水、肾功能不全，GFR 61.31 ml/min，且PDL-1为阴性，未予顺铂化疗以及免疫治疗，予吉西他滨1.6 g单药化疗，3周为一个化疗周期，第1、8天静脉给药。治疗1个周期后复查MRI(图1B)及胸部CT(图2D、E、F)示原发病灶及转移病灶继续进展，移植肾积水加重。予更换西罗莫司、咪唑立宾免疫抑制治疗，改用白蛋白紫杉醇联合替吉奥胶囊化疗。白蛋白紫杉醇第1天200 mg、第8天100 mg静脉给药，替吉奥胶囊第1～14天50 mg，每天2次，3周为1个周期。化疗期间无Ⅲ、Ⅳ级不良反应，有Ⅰ、Ⅱ级消化道反应，主要表现为交替性腹泻、便秘，对症处理后好转；Ⅱ级白细胞减少，化疗结束后恢复正常。第3周期复查血肌酐下降至46.2 μmol/L。5个周期后复查腹部MRI(图1C)及胸部CT(图2G、H、I)示肿瘤缓解。

A：化疗前，膀胱肿瘤累及移植输尿管及左侧盆腔，移植肾积水；B：吉西他滨化疗1个周期后，膀胱病灶继续进展，移植肾积水加重；C：白蛋白紫杉醇联合替吉奥化疗5个周期后，膀胱病灶缩小明显，移植肾积水消失图1 腹部MRI T2加权像

讨论我国肾移植受体恶性肿瘤以尿路上皮癌最为多见[1]，而AAN患者发病率更高[2]。本例患者有AAN病史，为尿路上皮癌高危患者。患者膀胱病损电切术后病理为腺性膀胱炎，且术后膀胱灌注出现化学性膀胱炎，忽视了同时合并尿路上皮肿瘤的可能性；患者依从性差，术后未定期行影像学检查及膀胱镜检查，导致肿瘤发现时已进展至晚期，错失了最佳治疗时机。

目前治疗进展期尿路上皮癌的一线化疗方案，是以铂类为基础的甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂以及顺铂+吉西他滨方案为主[3]。然而一线化疗方案失败后，现无标准的二线化疗方案。

白蛋白紫杉醇为紫杉醇的新型制剂，抗肿瘤作用更强，毒副作用及过敏反应更少[4]。Ko等[5]研究发现，白蛋白紫杉醇对铂类耐药的进展期尿路上皮癌患者的总有效率达27.7%，总体3个月及6个月的无进展生存率分别为72.5%、49.0%。替吉奥是一种新的口服氟尿嘧啶类衍生物，Ide等[6]研究发现替吉奥联合伊立替康可明显抑制膀胱肿瘤生长。彭小波等[7]回顾性研究发现白蛋白紫杉醇联合替吉奥二线治疗进展期胰腺癌，疗效确切,且不良反应可以耐受。目前白蛋白紫杉醇联合替吉奥用于治疗进展期尿路上皮癌鲜有报道，本病例在一线化疗方案失败后，尝试使用该方案治疗，治疗效果显著，且不良反应少，耐受良好，患者住院时间短。近年来免疫治疗进展较快，Ye等[8]研究发现PDL-1抑制剂替雷丽珠单抗对既往接受过铂类药物化疗方案且PDL-1阳性的晚期尿路上皮癌患者的有效率为24%。本例患者的肿瘤/免疫细胞PDL-1表达率为15%，PDL-1阴性，故未使用免疫治疗。

对于有AAN病史的肾移植患者，应提高警惕，密切随访。如病情发展为进展期尿路上皮癌，一线化疗方案失败后，可尝试白蛋白紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗，该方案耐受性良好,值得进一步临床研究。

A、B、C ：化疗前，右肺见多处转移病灶；D、E、F：吉西他滨化疗1个周期后，右肺转移病灶增大，左肺新发转移病灶；G、H、I：白蛋白紫杉醇联合替吉奥化疗5个周期后，双肺转移病灶减少、缩小图2 胸部CT