CT 血流储备分数不同操作者间测量一致性及诊断准确性研究

耿文磊，高扬，赵娜，安云强，宋雷，慕朝伟，胡奉环，尹栋，高立建，徐波，吕滨

冠状动脉造影过程中测量的血流储备分数（FFR）是判断血管狭窄是否导致缺血的“金标准”，经临床随机试验研究证实，以0.8 为界值作为冠状动脉血运重建的参考标准可改善患者的临床预后[1-2]。但冠状动脉造影检查和FFR 的测量都是一种有创性检查，存在一定的并发症风险[3]。近年来，CT 血流储备分数（CT-FFR）逐渐兴起并应用于临床。该技术以冠状动脉CT 血管成像（CCTA）为基础，结合流体力学模型建模，从而实现了应用解剖数据对血管功能数据进行估算[4]。数项多中心临床试验证实，以FFR 为参考标准，CCTA 的基础上CT-FFR 能够提高对缺血诊断的准确性[5-7]，并且在指导治疗策略及提供预后信息等方面具有潜力[8-9]。既往研究证实基于优化融合模型的CT-FFR 血流动力学计算分析软件对缺血病变的诊断效能好[10]，CT-FFR 的测量受图像质量、血管形态、钙化斑块等多重因素影响，不同操作者测量的结果亦存在差异，该差异对最终诊断的影响程度有待研究。既往相关研究纳入样本量较小，仅28 例患者（58 支血管）入选[11]。本研究以FFR 为参考标准，比较不同操作者测量CTFFR 的重复性及差异性，同时比较不同操作者所测CT-FFR 值对缺血的诊断准确性，为CT-FFR 的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究为CT-FFR-CHINA 临床试验的一部分，该试验是一项前瞻性、多中心、自身对照临床研究（临床试验注册号：NCT3692936）。本研究取自中国医学科学院阜外医院单中心2018 年10 月至2020 年11 月患者152 例，已获得中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准（批准文号2018-1076），患者入选和排除标准之前已报道[10]。入选患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

CCTA 扫描方案：采用第二代双源CT（SOMATOM Definition Flash，西门子，德国）进行扫描。心率过快者（>90 次/min）于检查前1 h 口服25～50 mg 酒石酸美托洛尔片。所有患者检查前均舌下含服硝酸甘油（0.3 mg）。扫描范围自气管隆突下至膈面。扫描参数：管电压100～120 kV，采用自动管电流调制技术，机架旋转时间0.28 s/圈，扫描层厚0.75 mm，准直器宽度为64 排×0.6 mm，重建层厚0.75 mm，重建间隔0.70 mm。对比剂为碘普罗胺（含碘 370 mg/ml），采用三期相注射方案，第一期以4.5～5.0 ml/s 的流率注入对比剂60 ml，第二期以3：7的比例注入对比剂与生理盐水混合液共30 ml，第三期注入30 ml 生理盐水。所有患者均采用前瞻性心电门控技术，扫描时相选择35%～75%R-R 间期，同时获得最佳收缩期和最佳舒张期图像。

冠状动脉造影及FFR 测量：所有操作均由2 名具有多年工作经验的心血管内科医师在未知CCTA和CT-FFR 结果的情况下完成。冠状动脉造影检查取常规标准体位，每条主干血管至少选取3 个不同的角度进行投照。术中测量目测狭窄程度≥50%且管腔直径≥2.0 mm 冠状动脉的FFR 值。静脉持续输注140 μg/（kg·min）的腺苷以达到最大充血状态，使用0.014 英寸（1 英寸=2.54 cm）压力导丝（圣尤达，美国）测量FFR。FFR<0.8 诊断为缺血。

CT-FFR 计算：采用北京心世纪公司CT-FFR软件进行计算（国家药品监督管理局医疗器械注册证编号：国械注准20213210574）。每支靶血管由两位已受培训的操作者在未知FFR 结果的情况下独立测量，操作者1、2 分别为具有12 年和7 年心血管CT 诊断经验的医师。测量时以病变以远1～2 cm 处的CT-FFR 值作为测量结果。选取靶血管测量位置相同的CT-FFR 及FFR 进行比较。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 和Medcalc 19.0 统计软件进行数据分析。箱线图展示缺血患者与非缺血患者两操作者间测量差异；两操作者测量CT-FFR 数值一致性采用Bland-Altman 法评价。两操作者诊断缺血一致性采用计算Kappa 值比较。采用Shapiro-Wilk 检验数据正态性，正态分布资料以均数±标准差表示，非正态分布资料以中位数（P25，P75）表示，非正态分布资料间进行Mann-WhitneyU非参数检验。以FFR<0.8 作为缺血诊断标准，计算CCTA 管腔狭窄≥50%及两操作者测量CT-FFR 诊断冠状动脉缺血的准确性、灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值；同时绘制血管水平CCTA 及两操作者测量CT-FFR 诊断缺血的ROC 曲线，并计算AUC。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

本研究最终纳入152 例患者，173 支血管。男性115 例，女性37 例；平均年龄（57±9）岁；平均体重指数（26.1±3.1）kg/m2；合并高血压91 例（59.9%）、糖尿病52 例（34.2%）、高脂血症118 例（77.6%）、冠心病家族史20 例（13.2%）、吸烟82 例（53.9%）。纳入的173 支血管中，左前降支116 支、左回旋支18 支、右冠状动脉18 支；管腔狭窄程度50%～70%血管44 支（25.4%），狭窄程度＞70%血管65 支（37.6%）；FFR<0.8 血管85 支（49.1%），FFR ≥0.8 血管88 支（50.9%）。CCTA 检查中，患者心率（67±12 次/min），钙化积分为85.3（13.1，276.0）分。

2.2 两操作者间测量一致性分析

操作者1、2 测量的CT-FFR 分别为0.820（0.680，0.900）和0.810（0.690，0.900），二者差值为0.032（0.008，0.092）。

Bland-Altman 图显示两操作者间测量一致性良好，93.1%（161/173）血管位于95%一致性范围之内，差值的绝对值最大为0.16（图1）。

图1 Bland-Altman 图示两操作者测量CT-FFR 一致性

在FFR<0.8 血管中，两操作者测量差值为0.078（0.016，0.128）；在FFR ≥0.8 血管中，两操作者测量差值为0.013（0.007，0.048）；FFR<0.8 血管测量差异性显著高于FFR ≥0.8 血管（P<0.001）。箱线图显示FFR ≤0.8 血管两操作者测量值变化范围大，而FFR>0.8 血管两操作者测量差值变化范围小（图2）。操作者间诊断缺血的Kappa 值为0.86，其中93.1%（161/173）的血管两操作者测量CT-FFR 对是否缺血的判断一致，有6.9%（12/173）的血管判断不同。

图2 两操作者在FFR ≤0.8 血管和FFR>0.8 血管测量差异的箱线图

2.3 两次测量结果的诊断效能比较

以FFR<0.8 诊断为缺血，CT-FFR 诊断缺血的诊断准确性明显优于CCTA，尤其在诊断缺血的特异度（操作者1 为93.2%、操作者2 为95.4%和CCTA 管腔狭窄≥50%为42.0%）方面，CT-FFR 明显提高（表1）。

表1 不同操作者测量CT-FFR 及CCTA 诊断效能比较（%）

操作者1、2测量CT-FFR 以 及CCTA 管 腔狭窄≥50%诊断缺血AUC 分别为0.913（95%CI：0.861～0.950）和0.948（95%CI：0.903～0.976），差异无统计学意义（P=0.079），但均显著高于以CCTA管腔狭窄≥50%诊断缺血的AUC [0.690（95%CI：0.616～0.758）]，P均<0.001（图3）。两操作者测量的CT-FFR 值虽然有差异但不影响最终诊断结果（图4）。

图3 操作者1、2 测量CT-FFR 以及CCTA 管腔狭窄≥50%诊断缺血的AUC 比较

图4 两操作者测量CT-FFR 诊断左前降支病变缺血一例

3 讨论

本研究表明不同操作者对同一CCTA 数据集进行CT-FFR 重复测量，一致性良好。以导管测量FFR<0.8 作为缺血诊断标准，CT-FFR 对缺血的诊断效能优于CCTA，虽然两位测量者间测量值存在差异，缺血血管测量值差异性高于非缺血血管，但整体诊断准确性无明显差异。

对于低至中等风险的冠心病患者，CCTA 已成为无创评估冠状动脉狭窄的有效替代方法[12]，但CCTA 诊断缺血的准确性有待提高[13]。导管测量的FFR 作为缺血的诊断标准可以用来指导冠状动脉血运重建[14]，但其为有创检查且价格昂贵。自2011年基于血流动力学的CT-FFR 推出以来[5]，数项多中心临床试验证实了其对于缺血诊断的准确性明显高于常规CCTA，从而成为一种新的诊断缺血的无创性检查，并且在冠心病患者临床治疗路径中起到重要作用[15]。通过结合CCTA 与CT-FFR 的解剖与功能成像，可筛查出高度可疑缺血的患者，再进行有创性冠状动脉造影检查，这大大减少了不必要的有创检查和冠状动脉血运重建，可起到介入检查“看门人”的作用。本研究中虽然不同操作者测量CTFFR 值存在差异，但CT-FFR 对缺血的诊断效能均优于CCTA，尤其在诊断准确性上有显著提升，这与既往研究结果大致相同[7]。但在测量CT-FFR 时存在一些问题，如CT-FFR 对CCTA 图像质量具有很高的依赖性，任何的伪影、错层都会严重影响冠状动脉的准确提取，从而影响下一步的测量；对于2 mm 以下的血管，CT-FFR 目前还无法准确测量；对于冠状动脉走行迂曲或者分叉病变，CT-FFR 测量的准确性也会受到影响；钙化斑块是另一个影响测量的重要因素，尤其是较大的钙化斑块，对管腔提取是个重大挑战[16]。不同操作者计算结果也会存在差异，因此对不同操作者测量CT-FFR 的一致性研究非常重要。

本研究结果显示，不同操作者间CT-FFR 的测量值差异较小（中位数0.032），其中缺血血管测量值的差异明显高于非缺血血管。当冠状动脉病变较重时，管腔较细，病变特征复杂，部分血管需要操作者的校正，因此CT-FFR 测量值会产生差异。例如在冠状动脉提取过程中部分血管由于受钙化斑块影响，需要操作者进行“去钙化”操作，尽量减少钙化造成的部分容积效应对管腔的遮挡，适当对管腔进行校正，此时不同操作者间测量的CT-FFR 值会存在差异。而非缺血血管条件良好，狭窄程度通常较轻，管腔直径相对较粗，操作者处理时一般不需要进行过多校正，因此差异性更小，这一点在既往研究中尚未见提及。虽然不同操作者测量的CT-FFR 值存在差异，但对于绝大多数（91.3%和94.8%）病变是否存在缺血的诊断是一致的，测量值的差异未对诊断结果造成有意义的影响。既往不同操作者间测量CT-FFR 的一致性研究较少，且样本量小。Gaur 等[11]的研究中纳入28 例患者共计58支血管，其中缺血血管12 支（20.7%），发现两次测量差值的绝对值最大为0.09。本研究中两次测量差值绝对值最大为0.16，略高于其结果，可能与本研究入选的血管数量（173 支）更多且缺血病变所占比例（49.1%）更高相关。此外本研究所采用的CT-FFR计算方法是基于流体力学的，与基于人工智能的方法相比较，该方法对操作者要求相对较高，因此可能会导致差异性更大。

一项既往研究证实，受过专业培训的CT-FFR操作者间测量差异较未受过培训的操作者小（0.031±0.024 vs.0.023±0.018，P=0.24）[17]，因 此在临床实践中需要对操作者进行一定程度的培训，在熟练掌握操作方法后，可在保证诊断准确性的同时降低测量差异。本研究在测量CT-FFR 前均对两操作者进行培训，因此诊断准确性较高，均大于90%，操作者间测量CT-FFR 值虽然有差异，但未对诊断结果造成明显影响。此外，CT-FFR 测量位置对结果有很大影响，通常情况下，距离病变越远CT-FFR 值越小[18]。本研究已对操作者测量的位置进行标准化设定，但实际操作中很难做到绝对一致，这可能也是导致两操作者测量差异的原因之一。

本研究存在以下不足：CCTA 数据采集仅基于一种影像设备，研究存在一定偏倚，需要更多不同设备进行验证；本研究未对病变形态及斑块特征进行分析，尤其是钙化斑块，这可能是造成CT-FFR 测量差异的重要原因，期待未来通过增大样本量的多中心数据进一步探究。

综上所述，不同操作者测量CT-FFR 的一致性良好，诊断缺血的准确性高，基于不同设备CCTA数据集的CT-FFR 一致性分析有待研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突