华蟾素胶囊对结直肠癌术后辅助化疗患者免疫功能及术后复发的影响

崔永欣，连加玉

周口市中心医院肛肠外科，周口466000

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）为消化道常见恶性肿瘤，发病率在全球恶性肿瘤中高居第3 位，且近年来呈明显上升趋势，因早期缺乏特异性临床表现导致CRC 确诊时常已进展为中晚期，故患者预后情况较为不理想，5 年和10 年生存率分别约65%和58%［1-2］。随着全结肠系膜切除术（complete mesocolic excision，CME）和新辅助化疗（neo-adjuvant chemoradiotherapy，neoCRT）联合应用，CRC 治疗水平明显提升，但仍有20%~40%患者因术后复发死亡［3］。既往研究表明，华蟾素用于抗肿瘤治疗效果显著，联合放化疗可有效抑制肿瘤细胞生长并缓解患者症状，减少不良反应发生，现已广泛用于肺癌、肝癌及胃癌等恶性肿瘤干预［4-6］。史延江等［7］研究发现，华蟾素胶囊能明显提升Ⅲ期结肠癌术后FOLFOX4 化疗方案治疗效果，并改善患者生活质量。本研究主要探讨华蟾素胶囊对CRC 术后辅助化疗患者免疫功能及术后复发的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选 取2012 年12 月~2015 年12 月 本 院94 例术后接受neoCRT 干预的CRC 患者临床资料开展回顾性研究，根据是否应用华蟾素分为观察组（53例）和对照组（41 例）。两组性别、年龄、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期和肿瘤病理类型等临床基本资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床基本资料比较

纳入标准：①经成功完成手术治疗且病理结果证实为CRC 者。②年龄≥18 岁者。③术后生命体征平稳且KPS 评分［8］＞70 分者。④患者及家属均详细了解本研究内容并签署知情同意书。

排除标准：①合并其他类型恶性肿瘤者。② 合并严重感染或器官功能不全者。③ 合并肠梗阻等其他肠道病变者。④ CRC 复发或已出现远处转移者。⑤ 无法耐受华蟾素胶囊或本研究所用其他化疗药物者。

1.2 治疗方法

两组均以内侧入路行CME 手术。术后对照组采用由亚叶酸钙（calcium folinate，CF）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）和奥沙利铂（oxaliplatin，L-OHP）组 成 的FOLFOX6 方 案化疗，以14 天为1 个周期，2 周期为1 个疗程，共8 个疗程。其中，亚叶酸钙氯化钠注射液（大连天宇制药有限公司，国药准字H20041525，规格100ml∶0.1g）用药第1 天 以200mg/m2静 脉滴注。氟尿嘧啶氯化钠注射液（紫光古汉集团衡阳制药有限公司，国药准字H20050010，规格100ml∶0.5g）用药第1 天以400mg/m2静脉推注，再以2400mg/m2持续滴注48h。奥沙利铂甘露醇注射液（四川美大康佳乐药业有限公司，国药准字H20050141，规格100ml∶0.1g）用药第1 天以100mg/m2静脉滴注3h。观察组在对照组基础上加用华蟾素胶囊（陕西东泰制药有限公司，国药准字Z20050846，规格0.25g）口服0.5g/次，tid，以1 个月为1 个疗程，用药4 个疗程。

1.3 观察指标

①KPS 评分：比较两组CRC 手术患者化疗前及化疗1、4、8 个周期时KPS 评分变化。②免疫功能：采集两组化疗前和化疗后空腹外周静脉血3ml×2管，加入EDTA 抗凝，采用Coulter FC500 型流式细胞仪（Beckman 公司）检测CD4+、CD8+T细胞和NK 细胞百分比，并计算CD4+/CD8+，试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司；另取静脉血3ml 离心后取上清液冷冻保存，采用酶联免疫吸附法检测免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）和免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）水平，试剂盒购自美国ADL 公司；所有操作步骤均严格按照说明书要求执行。③不良反应：记录并比较两组化疗期间不良反应发生情况，如恶心、呕吐、骨髓抑制、口腔溃疡、神经毒性等。④术后复发情况：两组术后均随访5 年时间，每3 个月门诊复查一次，观察肿瘤复发情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件分析处理数据。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验；符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用重复测量方差分析，其中有统计学差异者采用SNK-q检验进行两两比较。P＜0.05表示有统计学差异。

2 结果

2.1 KPS 评分

化疗4 个周期和8 个周期，两组KPS 评分降低，观察组KPS 评分高于对照组，均有统计学差异（P＜0.05）。见表2。

表2 两组化疗前和化疗期间KPS 评分比较 x±s，分

2.2 T 淋巴亚群分布情况

表3 两组化疗前和化疗后T 淋巴亚群分布情况比较 x±s

表5 两组化疗期间不良反应比较 n（%）

2.3 体液免疫指标

化疗后，两组IgG、IgM 和IgA 水平均降低，观察组IgG、IgM 和IgA 水平高于对照组，均有统计学差异（P＜0.05）。见表4。

表4 两组化疗前和化疗后体液免疫指标比较 x±s，g/L

2.4 不良反应

观察组骨髓抑制发生率低于对照组（P＜0.05）。两组恶心、呕吐、口腔溃疡和神经毒性比较无统计学差异（P＞0.05）。

2.5 术后复发情况

随访5 年中，观察组失访3 例（5.66%），对照组失访2 例（4.88%）。观察组术后复发率（52.83%）低于对照组（75.61%），有统计学差异（χ2=4.40，P=0.036）。见图1。

图1 两组术后5 年内复发曲线

3 讨论

目前CRC 发病机制尚未完全明确，可能与遗传变异、生活习惯和环境变化等因素有关，手术切除是现阶段主要治疗方法，同时给予辅助放化疗、靶向治疗和免疫调节等综合干预有利于提升手术效果和改善患者预后［9-11］。CRC 常用化疗方案包括FOLFOX、XELOX、FOLFIRI 等，均可有效杀灭肿瘤细胞并缩小病灶范围，但同时也常对机体正常组织和器官造成损害，导致患者免疫功能和造血功能不同程度减退，影响患者预后［12］。

华蟾素在传统中药蟾酥基础上提取形成的中药提取物，是中华大蟾蜍干燥表皮和腺体分泌物加工提取的脂溶性物质，其化学成份复杂，包括多肽、吲哚类生物碱以及甾体类强心苷等［13］。华蟾素在清热解毒和消肿止痛方面表现出良好效果，目前认为其有效成份主要为吲哚类生物碱，能抑制多种恶性肿瘤细胞生长和转移，尤其有利于缓解疼痛等癌症相关症状［14］。本研究回顾性分析华蟾素胶囊在CRC 术后患者辅助化疗中的应用情况，结果显示，两组化疗4 个周期和8 个周期KPS 评分降低，观察组KPS 评分高于对照组。表明加用华蟾素有利于维持患者体力和健康状态，缓解抗肿瘤治疗相关不良反应对患者健康和生活质量造成影响，对患者坚持治疗和改善预后十分重要。FOLFOX6 化疗方案在有效杀灭肿瘤细胞同时常抑制骨髓，导致免疫细胞和血细胞减少，对患者预后和生活质量产生不利影响［15］。本研究结果显示，两组化疗后和NK 细 胞 减 少，观 察 组和NK 细胞数高于对照组，且观察组IgG、IgM 和IgA 水平均高于对照组。表明华蟾素联合FOLFOX6 方案用于CRC 术后治疗有利于减少化疗造成的免疫功能破坏，与闫立辉等［16］、马海锋［17］报道结果相近。免疫功能在清除肿瘤细胞和防止肿瘤复发中占有重要地位，同时也是反映机体健康状态的重要指标。恶性肿瘤及其手术和放化疗均可引

综上所述，华蟾素胶囊用于CRC 术后辅助化疗患者，有利于维持机体免疫功能稳定，减少不良反应发生，对减少肿瘤术后复发、改善患者健康状态具有积极作用。