奥扎格雷钠注射液治疗进展性脑卒中的有效性和安全性的Meta 分析

李晓旭，刘芳，汤骐羽

1 北京大学第三医院药剂科，北京 100191；

2 乌兰察布市中心医院药剂科，乌兰察布 012000；3 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 药物临床试验研究中心，北京 100021

进展性缺血性脑卒中简称进展性脑卒中（stroke in progression，SIP），是指缺血性脑卒中（脑梗死）发病后神经功能发病呈渐进性加重，且治疗效果不佳、致残率高，甚至严重危及患者生命，是脑卒中致残率和病死率增加的主要原因之一［1］。造成SIP 的因素可分为不可干预和可干预两类，前者包括脑卒中类型、梗死部位和面积、脑卒中严重程度等，后者包括高凝状态、高纤维蛋白原、低血容量、血压、血糖、发热、感染、并发症等。对可干预部分进行干预，可以起到预防SIP 发生的作用［2］。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［3］中提示急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%~70.8%［4-5］。急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2 周内，轻型为1 周内，重型为1 个月内。本研究纳入发病治疗14 天后的研究文献，作为结局指标统一评估标准（该时间段仍属于SIP 的急性期）。

奥扎格雷是血栓烷（TX）合成酶抑制剂血栓烷A2（TXA2）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成TXA2，促使血小板衍生的PGH2转向内皮细胞，内皮细胞用以合成前列环素（PGI2），从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常，产生抑制血小板的聚集和扩张血管作用。奥扎格雷钠注射液于1988 年在日本研制成功，生产原料为奥扎格雷钠，剂型为冻干制剂，用于治疗急性缺血性脑卒中及其伴随的运动障碍。在我国奥扎格雷于1995 年由沈阳药科大学和丹东制药厂联合研制成功并批准生产，原料为奥扎格雷钠。奥扎格雷钠原料及其注射液于1999 年由长春精优药业股份有限公司研制成功并批准上市，同年海南碧凯药业有限公司奥扎格雷产品也批准上市。2019 年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》将奥扎格雷注射剂归为乙类药品。近年来，有研究报道奥扎格雷钠注射液用于SIP 的急性期治疗，但目前尚缺乏对这一治疗的循证医学评价和指南推荐。本研究检索了国内外关于奥扎格雷钠用于SIP 急性期治疗的研究文献，结果发现国内对于奥扎格雷钠在SIP 的应用具有大量文献研究，但通过筛选发现仅有部分文献符合本研究的纳入标准。由于《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［3］并未推荐SIP 的抗血小板治疗方案，且目前关于SIP 的临床研究相对较少，因此奥扎格雷钠治疗SIP 的有效性及安全性仍有待验证。基于此，本研究通过Meta 分析对奥扎格雷钠注射液治疗SIP 的有效性和安全性进行评价，旨在为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究类型：①国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。②无论是否采用分配隐藏或盲法均收集。③语种为中文、英文和日文。

研究对象：SIP 患者，诊断符合《各类脑血管疾病诊断要点》［6］《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［3］中的相关诊断标准，并在发病1 周内进行性或阶梯性加重。

干预措施：对照组和治疗组均给予基础治疗，包括抗血小板治疗、抗栓治疗、改善微循环治疗及相关基础疾病（如高血压、糖尿病、高脂血症）。在确诊为SIP 后，治疗组加用奥扎格雷钠注射液；对照组仍采用基础治疗。每项研究的基础治疗均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［3］中的相关诊治标准。考虑治疗组给药方案存在差异，本文根据不同剂量进行亚组分析。

结局指标：①急性期死亡率：急性死亡率=发病例数/治疗后14 天的死亡人数。②有效率：有效率=［（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分］×100%。③神经功能缺损评分改善情况：评分采用神经功能缺损程度评分量表（neural deficit scores，NDS）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、斯堪的纳维亚卒中量表（Scandinavian Stroke Scale，SSS）等国内外较为公认的评分量表。④治疗期间出血情况。上述结局指标评价时间为治疗后14 天。

排除标准：①非随机对照试验。②临床疗效评定时间少于14 天。③未报告符合纳入标准的结局指标。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Medline、Embase、Cochrane library、IgakuChouZasshi（ICHUSHI） 数 据库，检索Clinical Trials 中已注册但未发表的研究，检索时间均为建库至2020 年7 月，手动检索初步入选的全文及相关文献。中文检索词包括：“奥扎格雷钠注射液”“脑卒中”“脑梗死”“进展性”等；英文检索词包括“ozagrel”“cerebrovascular diseases”“stroke in progression stroke-inevolution”“progressing stroke” “progressive stroke”。检索语言包括中文、英文和日文。检索采用主题词与自由词相结合的方式。所有检索策略通过多次预检索后确定，检索式根据具体数据库进行调整，RCT 的检索参照Cochrane 系统评价手册推荐的检索策略。

1.3 文献筛选和资料提取

由2 名研究者根据已确定的纳入与排除标准，按照PRISMA 标准流程（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）［7］，独立对每篇符合纳入标准的文献进行筛选。若遇分歧，则通过第3 位研究者介入并讨论解决。对纳入的研究进行资料提取，内容包括：第一作者、发表年份、纳入研究的样本量、奥扎格雷钠注射液应用时机、用法用量、对照组用药情况、结局指标等。

1.4 纳入文献质量评价

采用Cochrane 手册5.2 版推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。判断结果分别为“低偏倚”“高偏倚”“风险不清楚”。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。连续性变量采用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）描述；二项分类变量采用风险比（RR）或风险差（RD）及其95%CI 描述。首先对纳入研究进行异质性检验，各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验；若P＞0.05 和I2＜50% 采用固定效应模型进行合并分析；反之采用随机效应模型进行Meta分析。必要时采用亚组分析和敏感性分析减少异质性的影响。以漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选情况

初检时获得相关文献355 篇，其中英文30 篇，中文325 篇。通过阅读文题、摘要，其中43 篇纳入初选文献。进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入RCT 文献22 篇，包括2340例患者，其中治疗组1186 例，对照组1154 例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选PRISMA 标准流程图

2.2 纳入研究的基本情况

纳入的22 项研究均描述了研究对象的基线资料、组间基线资料差异，并且对治疗组及对照组的治疗方法、结局指标均有详细描述，均未检索到报告终点指标的研究。纳入研究的基本资料见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表

2.3 纳入研究的方法学质量评价

采用Cochrane 风险偏倚评估工具，主要从6个领域对偏倚风险进行评价，具体判定情况及纳入研究的基本资料见表2。仅1 项研究［11］描述了具体的随机方法，采用随机数字表法；其余21 项研究均未说明具体的随机序列生成方法，只提到“随机分配”，纳入的22 项研究数据均完整，但均未说明是否为分配隐藏方案、是否实施盲法、是否存在选择性报告及是否存在其他引起偏倚的因素。其中有1 项研究采用了随机数字表法，其余均未注明具体的随机方法。因此，22 项研究都存在选择性偏倚的可能性。

表2 纳入研究质量评价结果

续表

2.4 急性期死亡率

19 项研究（2063 例患者）［9-10，12-19，21-29］报道了急性期死亡发生情况（见图2），研究中治疗组死亡3 例，对照组死亡9 例。两组间比较无统计 学 差 异［RD=-0.01，95%CI：（-0.02，0.00），P=0.20］。

图2 奥扎格雷治疗SIP 死亡率的Meta 分析

2.5 临床疗效

纳入20 项研究（2151 例患者）［8-10，12-19，21-29］，对奥扎格雷钠注射液治疗SIP 的总有效率进行了Meta 分析，结果显示奥扎格雷钠注射液能提高患者的临床疗效，具有统计学差异［RR=1.28，95%CI：（1.22，1.34），P＜0.000 01］，并根据治疗剂量的不同进行了亚组分析（见图3）。4 项研究［13，15，19，25］中治疗组剂量为80mgqd［RR=1.32，95%CI：（1.17，1.48），P＜0.000 01］；13 项 研究［8，12，14，16-18，21-24，26-27，29］中 治 疗 组 剂 量 为80mgbid［RR=1.26，95%CI：（1.20，1.33），P＜0.000 01］；1 项研究［10］中治疗组剂量为160mgqd［RR=1.30，95%CI：（1.01，1.67），P=0.04］；2项研究［9，28］中治疗组剂量为160mgbid［RR=1.38，95%CI：（1.20，1.59），P＜0.000 01］。

图3 奥扎格雷治疗SIP 有效性的Meta 分析

2.6 神经功能缺损程度评分

共有14 项研究（1665 例患者）［7，11-15，17-20，24-26］提供了治疗前和治疗14 天后的神经功能缺损评分量表。其中，9 项研究（1048 例患者）［12-13，15，18-20，24-26］采 用NDS 评 分 量 表［SMD=-0.80，95%CI：（-1.02，-0.59），P＜0.000 01］（见图4）；3 项研究（285 例患者）［8，11，17］采用NIHSS 评分量表［SMD=-0.93，95%CI：（-1.51，-0.36），P＜0.000 01］（见图5）；2 项研究（332 例患者）［11，14］采用SSS 评分 量 表［SMD=-1.69，95%CI：（-2.52，-0.86），P＜0.000 01］（见图6）。各组神经功能缺损评分量表效应量间均有统计学差异，需要进行敏感性分析。依据Cochrane 评价手册标准，对于小样本研究效应对研究间有异质性影响时，可以采用NDR 评分量表估计干预措施疗效的固定效应和随机效应。结果显示随机效应模式为［SMD=-0.80，95%CI：（-1.02，-0.59），P=0.008，I2=62%］，固 定 效应模 式 为［SMD=-0.70，95%CI：（-0.82，-0.57），P=0.008，I2=62%］，两者对比结果一致（见图4 和图7），总体结果仍提示奥扎格雷钠注射液对神经功能缺损评分的改善作用优于对照组。

图4 奥扎格雷组与对照组比较对SIP 临床疗效的 Meta 分析（NDS 评分量表组）

图5 奥扎格雷组与对照组比较对SIP 临床疗效的 Meta 分析（NIHSS 评分量表）

图6 奥扎格雷组与对照组比较对SIP 临床疗效的 Meta 分析（SSS 评分量表）

图7 奥扎格雷组与对照组比较对SIP 临床疗效的 Meta 分析（NDS 评分量表组）

2.7 出血相关不良反应

14 项研究（1460 例患者）［8-9，16-17，19-28］报道了使用奥扎格雷钠注射液期间的出血相关不良反应（如皮下瘀斑、牙龈出血等）（见图8），其余研究均未说明。奥扎格雷钠注射液治疗组与对照组比较无统 计 学差异［RD=0.00，95%CI：（-0.01，0.02），P=0.48］，该不良反应未影响治疗。5 例患者均为皮下瘀斑，未经处理自行缓解；未见其他严重不良反应。

图8 奥扎格雷组与对照组比较对SIP 不良反应发生率比较的 Meta 分析

2.8 发表偏倚

以有效率为指标，通过绘制倒漏斗图描述发表偏倚（见图9）。结果表明，倒漏斗图不完全对称，提示本研究可能存在发表偏倚。

图9 奥扎格雷组与对照组比较对SIP 临床总有效率的漏斗图

3 讨论

3.1 进展性卒中发生的原因及抗血小板治疗的作用

SIP 是指发病后神经功能缺损症状持续进展、可危及患者生命、影响临床预后的一类脑卒中。据文献报道［30-31］，SIP 相关危险因素包括：个人史（如吸烟史、饮酒史）［30］、相关基础疾病（如高血压、糖尿病、高脂血症）、梗死部位及面积、发热及感染、电解质失衡及其他相关因素（如高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、纤维蛋白原、D-二聚体）。由于其发病机制复杂，目前国内外医学界尚未对SIP 形成统一定义标准［32］，主要分歧在于观察时间和神经功能恶化程度的界定。

其中，动脉粥样硬化使血管狭窄及阻力增高，在血流动力学不稳定时使原来靠侧支循环供血的脑组织发生一过性缺血、缺血半暗带扩大、闭塞动脉的血栓更易向近心端发展，从而闭塞更多的分支，使梗死范围加大、缺血性脑卒中加重［33］。另外，动脉粥样硬化形成的不稳定斑块可产生大量炎性细胞［34］，释放大量趋化因子，使细胞外基质合成减少，加重炎性反应，斑块易于破裂，破溃处血小板聚集，引起继发血栓形成，通过一系列级联反应使血栓扩大，易引起SIP 的发生。

血栓进展也是导致进展性卒中的重要原因，血小板在血栓形成中起着关键作用［35］，抗血小板治疗是抗栓治疗的有效切入点。研究表明血小板聚集、纤维蛋白原水平及血液的高凝状态在血栓形成过程中起着非常重要的作用［36］。血栓形成过程中血小板黏附在血管内皮损伤后裸露的胶原表面，黏附的血小板受到血小板激活剂（如胶原、凝血酶等）作用后发生花生四烯酸代谢产生血栓素A2（thromboxane A2，TXA2），同时释放出细胞内颗粒内容物腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP），最后使血小板GPⅡb-Ⅲa 复合物的构型变化，形成黏附分子受体，并通过与纤维蛋白原的结合使更多血小板之间相互黏附、聚集成团而形成早期血栓［37］。血小板的释放产物进一步引起血管收缩、刺激白细胞、损伤内皮细胞、促进血栓形成。现有的抗血小板药物可通过多种途径减少血小板的黏附和聚集抑制血栓形成从而达到预防脑卒中的作用［38］。因此，抗血小板药物在各种作用机制下通过不同的作用途径减少血小板的黏附和聚集，达到抑制血栓形成的作用。

对于高血压患者，由于动脉血压的基线较高，脑血流自动调节范围缩小，脑血管自动调节受到影响，引起脑血流减少，神经功能损害进一步加重［39］。Mcleod 等［40］报道了机体在血糖处于超负荷状态下内皮细胞间黏附分子（CIAM-1）的表达及血清可溶性细胞间黏附分子（SICM-1）增加，引起广泛的微血管损伤。而脑组织缺血反过来也会进一步促进CIAM-1 的表达，从而形成恶性循环，最终导致SIP 的发生。

3.2 奥扎格雷钠注射液治疗进展性卒中的疗效和安全性

本研究共纳入22 项RCT 的2340 例患者，其中，治疗组1186 例，对照组1154 例。研究结果显示，奥扎格雷钠注射液治疗组SIP 的临床疗效高于对照组，且无严重不良反应，证实了奥扎格雷钠注射液能改善SIP 患者的神经功能缺损，提高临床治疗有效率。奥扎格雷钠注射液是一种高效强力血栓素合成酶抑制剂，通过增强红细胞的变形能力，特异性拮抗血小板活化因子，抑制血小板聚集，有效地阻断TXA2的生成，同时促进PGI2的产生，从而使TXA2/PGI2的平衡关系得到有效改善，对不同因素所致血小板聚集均有抑制作用。此外，奥扎格雷钠注射液具有扩张血管、增加脑血流量、改善受控部位血液灌注，保护存活细胞、保护脑半暗带、改善血黏度，使脑卒中血管融通等作用。本研究通过神经功能缺损评分量表、临床有效率及不良反应的相关系统评价结果显示，奥扎格雷钠注射液用于改善SIP 患者的神经功能缺损和提高临床有效率方面具有疗效。

3.3 安全性

本研究对纳入研究的合并分析结果显示，奥扎格雷钠注射液治疗组发生不良反应的情况与对照组比较无统计学差异，在治疗过程中发生的出血、恶心、呕吐等不良反应并未影响治疗，均未经处理、自行缓解，且未见其他严重不良反应。如梁晓安等［16］的研究中，治疗组的30 例患者中有一例患者出现皮肤瘀斑，治疗组的30 例患者中也有1 例出现皮肤瘀斑，但均很快消退。卢兰香［17］的研究中，治疗组16 例患者中出现恶心、食欲降低1 例，注射部分瘀斑1 例；对照组10 例患者中出现一过性低热1 例，且不良反应均未经处理自行缓解。黎云飞［23］的研究中，治疗组25 例患者中1 例患者出现皮疹，症状较轻微，无需停药，自行缓解。徐延俊等［24］的研究中，治疗组186 例患者中轻度头晕者6 例，颜面潮红者4 例，皮肤瘙痒者5 例， 减慢滴速后上述症状逐渐消失，未出现出血症状。刘永刚等［27］的研究中，治疗组45 例患者中3 例患者出现头胀、头痛，调整输液速度后症状消失，无出血现象，肝肾功能未见异常；对照组45 例患者中有2 例出现轻微头痛，继续用药症状消失。终点死亡事件的研究分析结果显示，对照组与治疗组比较无统计学差异。可见，SIP 患者使用奥扎格雷钠注射液安全性较高，且对于终点事件改善仍存在一定意义，但仍需要大样本数据进行评估。

3.4 本研究的局限性

进展性脑卒中本身具有异质性，国际广泛使用急性卒中Org10172 治疗试验（TOAST）对卒中病因分型，将缺血性脑卒中分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型和不明原因型，本系统评价所纳入的22 项研究均有明确的诊断标准，对于干预前患者的年龄、性别、病情程度、神经功能缺损评分等因素进行了基线一致性分析，使治疗组与对照组具有可比性。但是纳入的研究均未对病因进行分型分析，且纳入的文献质量不高，仅1 项研究［10］描述了采用随机数字表法，其余21 项研究均未说明具体的随机序列生成方法，只提到“随机分配”，且所有研究均未提及分配隐藏、盲法及其他偏倚风险等。在评价临床疗效时入选文献之间存在较大的异质性，通过对不同神经功能缺损进行评分及亚组分析，其异质性不能消除，且小样本研究对Meta 分析结果可能造成偏倚，但总体结果仍提示奥扎格雷钠注射液对于神经功能缺损评分的改善优于对照组。因此，本研究仍存在着一定的局限性，纳入研究存在选择性偏倚、实施性偏倚和测量偏倚的可能性。

综上所述，本研究对奥扎格雷钠注射液的有效性和安全性进行系统评价，但仍需开展多中心、大样本、高质量的随机对照研究进一步证实，为临床合理用药提供参考。