阿替普酶静脉溶栓治疗对急性脑梗死患者神经功能及颅内血流动力学的影响

王大英，赵阳普，禹晓燕，赵乾龙

郑州市第十五人民医院，郑州 450041

脑梗死是常见的神经系统疾病，具有起病急、病情进展快等特点，可引起脑部血液循环障碍，造成神经元坏死、缺血半暗带形成、影响神经功能，导致患者出现失语、偏瘫等症状，严重危害患者身心健康［1］。脑梗死发病机制复杂，主要与血栓形成、斑块脱落、血流动力学异常有关，具有较高的致残率、致死率［2］。因此，早期进行血管再通治疗是促进患者神经功能恢复的重要治疗方法。早期溶栓治疗是临床治疗脑梗死的主要方式之一，可尽快疏通阻塞的血管、恢复正常供血，以降低致残率、死亡率［3］。阿替普酶是新型静脉溶栓治疗药物，可激活纤溶酶原、快速挽救缺血半暗带、溶解血栓、迅速再通闭塞血管、缩小梗死面积［4］。Mannino 等［5］研究指出，阿替普酶静脉溶栓是治疗脑梗死的有效手段，在多个国家指南中被推荐，临床将其用于多种血管疾病的治疗，均获得较好的效果。本研究旨在探讨阿替普酶静脉溶栓对脑梗死患者的治疗效果及对患者神经功能、颅内血流动力学、并发症及不良预后的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年2 月~2019 年3 月收治的脑梗死患者110 例为研究对象。根据治疗方法不同分为观察组（n=60）和对照组（n=50）。观察组：男性32 例，女性28 例；年龄30~65 岁，平均年龄（46.28±5.71）岁；体重45~62kg，平均体重（52.13±2.89）kg；梗死部位：基底部26 例，脑干12 例，小脑22 例。对照组：男性28 例，女性22 例；年龄30~65 岁，平均年龄（46.88±5.67）岁；体重45~63kg，平均体重（52.66±2.91）kg；梗死部位：基底部20 例，脑干9 例，小脑21 例。两组基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（见表1）。本研究经本院伦理委员会批准（伦理批件号［伦审2018（0014）号］）。本研究患者均知情并签署知情同意书。

表1 两组基线资料对比 x±s

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］中关于脑梗死诊断标准者。②经电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查证实为脑梗死者，发病时间在24h 内且美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤4 分，神经功能缺损症状出现的时间≤4.5h。

排除标准：①合并恶性肿瘤者。②患有严重的循环系统衰竭、呼吸衰竭、肝肾功能不全者。③因发生不良反应及阿司匹林、氯吡格雷不能耐受等原因无法长期坚持服药者。④近期发生出血，伴有消化道溃疡者。⑤患有血液系统疾病者。⑥患有自身免疫性疾病者或服用相关免疫性抑制剂者。⑦患有精神类疾病者。⑧已确诊患有传染性疾病且仍需隔离者。

1.2 治疗方法

对照组给予抗血小板聚集、纠正电解质紊乱、降颅内压、吸氧、补液等常规治疗。观察组在常规治疗的基础上，给予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，国药准字SJ20160055，规格50mg/支）0.9mg/kg，稀释后10%于1min 内静脉注射完毕，余90%于1h 内静脉滴注完毕。

1.3 观察指标

①治疗14 天，比较两组治疗效果。②于治疗前、治疗后3、7、14 和28 天，采用NIHSS 评分进行评估，比较神经功能恢复情况。NIHSS 评分：轻度：0~15 分；中度：16~30 分；重度：31~45 分。总分42 分，分数越低，神经功能改善越明显。③记录治疗前后颅内血流动力学变化。于治疗前、治疗后1h 行经颅多普勒超声（TCD）检查，采用低频脉冲式超声探头，检测大血管的血流动力学状况，比较收缩期峰值流速（Vp）、平均流速（Vm）、舒张末期流速（Vd）变化。④比较治疗前后神经元特异性烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（Hcy）、中枢神经特异性蛋白（S-100β）变化。于治疗前、治疗后28 天采集空腹静脉血5ml，3000r/min 离心分离血清，采用ELISA 法（上海拜力生物科技公司）检测NSE、S-100β、Hcy 含量，严格按试剂盒说明书步骤进行操作。⑤统计并发症及不良发生率。

1.4 疗效评定标准［7］

采用减分率评估治疗前后NIHSS 评分变化，以此作为评估依据。①显效：治疗后NIHSS 评分降低46%~100%。②有效：治疗后NIHSS 评分降低18%~45%。③无效：治疗后NIHSS 评分的降低或升高在18%以内。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析数据。计量资料以x±s表示，两组间均值的比较采用独立样本t检验，如果方差不齐，改用独立样本t’检验；自身治疗前后对照均值比较，采用配对t检验；计数资料使用Fisher 2×C检验；方差不齐或非正态分布时采用秩和检验（Mann-WhitenyU检验）。总疗效评定采用秩和检验。假设检验标准：α=0.05；P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

治疗后14 天，观察组总有效率（93.33%）高于对照组（80.00%），具有统计学差异（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗效果比较 n（%）

2.2 两组不同时间点NIHSS 评分比较

治疗前，两组NIHSS 评分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后3、7、14 和28 天，两组的NIHSS 评分均降低，且观察组低于对照组，具有统计学差异（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不同时间点NIHSS 评分比较 x±s，分

2.3 两组治疗前后颅内血流动力学比较

治疗前，两组患者Vp、Vm、Vd比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后1h，两组的Vp、Vm、Vd均升高，且观察组高于对照组，具有统计学差异（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后颅内血流动力学比较 x±s，cm/s

2.4 两组治疗前后NSE、S-100β、Hcy 比较

治疗前，两组NSE、S-100β、Hcy 比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗28 天后，患者上述指标均降低，且观察组低于对照组，具有统计学差异（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后NSE、S-100β、Hcy 比较 x±s

2.5 两组并发症及不良反应发生情况比较

两组治疗后并发症比较无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗期间，观察组不良反应发生率低于对照组，具有统计学差异（P＜0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较 n（%）

3 讨论

脑梗死是临床最常见的脑血管疾病，其可引起脑部血液循环障碍，造成脑细胞坏死，缺血半暗带形成，从而影响神经功能，导致患者出现失语、偏瘫等症状，可在数小时内达到峰值，危及患者生命安全［8］。因此，如何提高脑梗死临床治疗效果及改善其颅内血流动力学，对脑梗死患者预后有重要意义。

溶栓是早期治疗急性脑梗死的主要措施。张萍等［9］的研究提示，发病6h 内是重要治疗时间窗，该时间段内给予适量、有效的溶栓治疗，有助于尽快恢复血液再灌注，缩小梗死面积，挽救受损的神经细胞。阿替普酶是由转基因技术制成的纤维蛋白特异性溶栓制剂，具有较强的溶栓作用，被广泛用于脑卒中、心肌梗死及肺栓塞等疾病治疗［10］。Ringleb 等［11］研究指出，早期应用阿替普酶静脉溶栓治疗脑梗死，可通过改变脑血流动力学、消除血栓等作用及时改善梗死区域脑血流灌注。而早期恢复缺血半暗带供血，可促进心肌侧支循环生成，促进神经元细胞活力恢复，提高临床治疗效果，从而可以降低死亡率、致残率，改善预后。本研究结果表明，阿替普酶静脉溶栓治疗后观察组总有效率（93.33%）高于对照组（80.00%），证实阿替普酶可提高脑梗死治疗效果，这与王少帅等［12］的研究结果相符。NIHSS 评分是反映脑卒中患者神经功能缺损严重程度的重要量化标准，评分越高表明脑梗死神经功能缺损越严重。许可等［13］研究发现，阿替普酶静脉溶栓治疗7 和14 天后NIHSS 评分降低，且同一时间点相比，阿替普酶治疗患者的NIHSS 评分低于常规治疗患者。本研究结果表明，阿替普酶静脉溶栓治疗后3、7、14 和28 天，患者的NIHSS评分均降低，且低于常规治疗患者，这与其研究结论相似。提示可能是因为阿替普酶具有较强的溶栓作用，可在短时间内恢复梗死区域的血液灌注，从而促进神经功能恢复。

本研究结果表明，阿替普酶治疗后患者的Vp、Vm、Vd均升高，且高于对照组患者。分析原因：阿替普酶溶栓能够选择性地将纤溶酶原转变为纤溶酶并与纤维蛋白结合，激活纤维纤溶系统，降低血液黏稠度，从而恢复血液流通，改善颅内血流动力学［14］。Dirks 等［15］研究显示，脑损伤与血液代谢产物所引起的继发性损伤关系密切，如NSE、S-100β、Hcy 等均与脑损伤程度密不可分，被认为是评估神经功能缺损的主要指标。Hcy 为蛋氨酸代谢中间产物，可增强凝血活性及反应血管状态［16］。S-100β蛋白的含量可准确反映脑损伤程度范围，与脑梗死后神经功能损伤呈同步状态，可灵敏地反映脑组织内神经胶质细胞的受损程度［17］。脑梗死后脑组织周围神经元大量坏死，NSE 大量释放并通过血脑屏障进入到外周血液循环中，导致其水平在短时间内快速升高，是反映脑组织损伤程度的敏感性指标［18］。Yaghi 等［19］研究表明，脑梗死患者的NSE、Hcy、S-100β含量高于健康人群，随着病情缓解，逐渐趋于正常水平。本研究结果表明，阿替普酶静脉溶栓治疗后，患者的NSE、Hcy、S-100β含量降低，且低于常规治疗患者。提示阿替普酶静脉溶栓治疗可有效降低患者NSE、Hcy、S-100β含量，促进疾病转归。从安全性方面看，两组患者并发症发病率比较无统计学差异（P＞0.05），而阿替普酶静脉溶栓治疗后观察组不良反应发生率（5.00%）低于对照组（18.00%），表明阿替普酶可有效改善患者预后。分析原因，阿替普酶可有效改善颅内血流动力学，使脑血管中血液流通更为顺畅，进一步促进神经功能恢复，从而改善预后。

综上所述，阿替普酶静脉溶栓可有效改善脑梗死患者颅内血流动力学循环情况，降低NSE、S-100β及Hcy 含量，有效改善神经功能缺损程度，预后较好，且安全性较高，值得临床推广应用。