海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械真实世界研究初探

曾治宇

波科国际医疗贸易（上海）有限公司

彭琳

波科国际医疗贸易（上海）有限公司

张晓星

波科国际医疗贸易（上海）有限公司

曾理

波科国际医疗贸易（上海）有限公司

施剑

波科国际医疗贸易（上海）有限公司

韩磊

波科国际医疗贸易（上海）有限公司

海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）于2013年成立，在2018年后特别是2019年3月乐城先行区管理局成立以后，发展迅速。在真实世界研究支持产品在国内注册方面，已收获2 个成果，分别是2020年3月艾尔建公司“青光眼引流管”获批及2021年1月强生公司眼科飞秒激光治疗机“Catalys 白力士”获批。

近年来，各国监管部门逐渐认可真实世界研究在产品注册监管方面的应用。2016年，美国国会通过《21世纪治愈法案》，明确真实世界研究可用于产品的注册监管。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2017年8月发布了《使用真实世界证据支持医疗器械的法规决策（行业和食品药品监督管理局人员指导原则）》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff）。我国国家药品监督管理局于2020年11月发布了《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》。

2019年10月，乐城先行区启动了首批临床真实世界数据应用研究产品的遴选，在递交申请的10 个医疗器械产品中有3 个入选。2020年12月，国家药品监管部门公布了第二批临床真实世界数据应用试点，在递交申请的47 个医疗器械产品中有11 个入选（同时另有3 个药品入选）。本文拟结合笔者在乐城先行区医疗器械真实世界研究的实践，从监管、伦理审查与免除知情同意、研究设计等角度展开思考，重点关注真实世界研究支持产品在国内的注册，希望能够促进交流，与相关的各方共同开展好这项重要工作。

一、真实世界研究的概述

真实世界研究一般是基于医疗实践及日常生活中产生的数据，强调与传统临床试验的差异，其内容及形式也更为多样化[1-5]。《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》指出“利用真实世界数据开展的研究统称为真实世界研究。真实世界研究通过系统性收集真实世界数据，运用合理的设计和分析方法，开展前瞻或回顾性研究”，并列出了将真实世界证据用于医疗器械临床评价的11 种情形[1]。在研究结果的外推方面，真实世界研究因覆盖人群更为广泛、数据源自临床实践而更具有优势。但真实世界研究的缺陷也是明显的，突出表现为数据质量及数据缺失问题，因而对统计分析提出了更高的要求，特别是在因果推断的合理性方面。目前真实世界研究用于产品的注册监管，仍然处于支持和补充的地位，并不能替代传统的临床试验。当然，真实世界研究的范围和功能并不局限于支持产品的注册，还包括产品上市后监测等监管领域，以及产品监管以外的其他领域，只是这些不在本文的讨论范围内。

二、真实世界研究的思考

1.真实世界研究的监管

传统的医疗器械临床试验必需遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》（以下简称器械GCP）等法规政策。那么，真实世界研究是否应遵循同样的要求，2022年发布的新版器械GCP[6]是否适用于真实世界研究的监管。一般来说，器械GCP 的制订并不是针对真实世界研究的，甚至没有包含真实世界研究的内容。例如，新版器械GCP 定义试验医疗器械“是指医疗器械临床试验中对其安全性、有效性进行确认的拟申请注册的医疗器械”，而真实世界研究中的医疗器械通常不是“试验医疗器械”。另外，新版器械GCP 里的临床试验通常是干预性、前瞻性的，不包括非干预性的观察性研究和回顾性研究，而真实世界研究很多是观察性研究和回顾性研究。

如何对真实世界研究进行监管，特别是用于产品注册等的真实世界研究。笔者认为，对于真实世界研究，新版器械GCP 仍然具有参考价值且应当遵守。比如，新版器械GCP 要求的研究“结果真实、准确、完整和可追溯”等。另外，还可以参考借鉴《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》等相关文件，以及美国医疗保健研究与质量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）发布的《 评估患者结局的注册登记指南（第三版）》[Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide(Third Edition)]等[7-8]。

2.伦理审查与免除知情同意

伦理审查及知情同意是现代医学研究的基本操作与基本原则。原国家卫生和计划生育委员会于2016年发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[10]第十八条明确指出涉及人的生物医学研究应当符合知情同意原则。但伦理审查并不意味着必须知情同意，特殊情况下，真实世界研究是可以免除知情同意的。比如，《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三十九条规定以下情形经伦理委员会审查批准后，可以免除签署知情同意书：①利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；②生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。

免除知情同意虽然有助于研究的开展，如可确保研究入选所有接受治疗的患者符合真实世界研究的特点、可解决真实世界研究中常见的且有可能严重干扰研究结果的选择偏倚等，但是如果收集的数据涉及个人隐私等内容，仍必须获得受试者或法定监护人/法定代理人的知情同意。

3.前瞻性与回顾性研究

第二批乐城真实世界研究试点项目中本公司有3 个产品入围。针对这3 个产品的不同特点，设计了不同的研究方案。第一个产品按常规设计了类似传统临床试验的前瞻性研究，研究过程和传统临床试验类似，方案设计、伦理审查、研究协议签署、人类遗传资源申报等，耗时漫长，通常在9 个月以上。乐城先行区产品先行先试的流程通常包括确认医院及术者、患者遴选、产品交流会、物流协议、提交医院伦理、当地卫生健康委和药监局审批等环节，通常较快，其中行政审批目前已缩短到数天，一般不超过3 个工作日，甚至1 天即可完成。第二个产品的研究设计结合了产品和手术相对可控的风险以及产品已有的临床证据等级（有海外的随机对照研究数据），考虑了回顾性研究的模式，先行先试与真实世界研究同步进行。结果先行先试的手术开展了7 个月并产生了随访数据以后，真实世界研究才完成各种审批，得以正式启动。不过，回顾性研究的缺陷也是明显的，数据缺失的可能性将明显增加，或者收集不到需要的数据。例如，第一个产品需要收集医生对产品操作的评价，就很难采用回顾性研究的模式，因为常规病历里不会记录这些内容。第三个产品采用了更为灵活的回顾+前瞻的模式，继续探索高效可行的研究方案。

其实，无论是前瞻性研究还是回顾性研究，并不能彻底解决企业作为真实世界研究申办方的困境。如何破解？更好的解决方案就是建立真实世界数据研究平台。

4.真实世界数据研究平台

通常情况下，真实世界数据并不能直接用于研究。比如，基于医院电子病历的研究，类似传统的临床研究，需要建立专门的病例报告表（case report form，CRF）或电子数据采集系统（electronic data capture，EDC）。传统方法需要手工输入，工作量较大；电子病历与EDC的对接，以及自动数据抓取技术目前都有了一些有益的尝试[9]。建立真实世界数据研究平台可发挥规模优势，有望提高数据质量和研究效率。

有关部门在真实世界数据研究平台方面已经开展了相应的工作。2020年11月，海南省真实世界数据研究院正式挂牌，同时被授予国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地。当前乐城先行区管理局正在筹建临床真实世界数据研究平台项目，这都是非常可喜的举措。

笔者对真实世界数据研究平台的建立有以下几点思考。第一，国家药品监管部门可以考虑主动参与平台的建设，特别是对于重点高风险产品，可以事先参与定义支持产品注册或其他监管需求所需要收集的数据，以使数据更加标准、可靠。第二，注意满足其他（监管）需求，如医疗器械不良事件监测等。第三，平台数据的来源，无论是通过对现有病历的自动抓取，还是从头打造一个专用的平台让医生或指定人员去填写，二者的优缺点都是明显的，需要事先仔细考量。第四，不同数据库的对接，院外数据和离岛数据的采集仍然是一个比较棘手的问题。第五，企业如何参与研究平台的建设以及企业如何获得这些数据去申办真实世界研究并支持产品的注册。第六，当前数据平台建设的技术层面可能并不难，难的是项目的管理与质控。第七，明确开发数据平台的目的与功能，是朝着正确方向迈开的第一步。

三、美国真实世界研究的经验及启示

在探讨真实世界研究的同时，还应借鉴国际先进经验，如美国国家心血管数据注册登记（National Cardiovascular Data Registry，NCDR）项目[11]。美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）主导的NCDR 项目已开展20 多年，目前有10 个子项目，包括房颤导管消融、左心耳封堵、经导管瓣膜治疗等[11]，每个子项目注册研究的目的不尽相同。最早的项目为始于1998年的CathPCI（经皮冠状动脉介入）注册登记，截至2019年底，已收集超过2000 万条记录，并发表了大量论文。NCDR ICD（植入型心律转复除颤器）注册登记[12-13]的背景为2004年美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）委托美国心律学 会（Heart Rhythm Society，HRS）收集享受CMS 报销的ICD 一级预防的数据，包括患者资料、器械植入及院内结局等，以进一步评价ICD 一级预防的支付标准。HRS 与ACC 及其他相关组织、ICD 企业合作，最终于2006年启动了NCDR ICD 注册登记。2010年4月起，FDA加入该项目，要求增加导线的数据以满足产品上市后监管的要求，因为植入器械的并发症大多与导线相关。目前该项目已发展为电生理器械植入注册登记，截至2019年底，已产生了200 多万条记录，基于该项目的众多研究，深刻地影响了临床指南及临床实践[14]。在WATCHMAN 左心耳封堵器在美国上市后建立的NCDR-LAAO（左心耳封堵）项目最近发表了38 158 例WATCHMAN 左心耳封堵器围术期的数据，包括手术成功率与并发症等，有力地回答了高风险医疗器械的安全性问题[15]。在支持医疗器械注册方面，FDA 官网介绍的案例即为根据NCDR TVT（经导管瓣膜治疗）注册登记的数据，扩大了TAVR（经导管主动脉瓣置换）介入路径的范围[16]。

NCDR 项目采用的仍然是较为传统的定制专用数据库，需专人手工填表。虽然增加了一定的工作量，但数据质量较高。2010年NCDR 稽查显示，CathPCI注册登记、NCDR ICD 注册登记及ACTION 注册登记的数据准确率分别为93.1%、91.2% 及89.7%[17]。NCDR 未来的方向也提到了需要减轻数据收集的负担，并扩大数据源[11]。

笔者建议在建立真实世界数据研究平台时，可参考NCDR 的成功经验，通过政府层面支持，学界主导，企业积极参与，按学科或主要病种分类，共同建立乐城先行区针对所有的先行先试病例的数据库，形成一个大的数据平台，不浪费每一个病例数据。在此基础上开展注册登记研究，参与的各方共享研究结果，满足医疗、科研、注册监管等多方需求。

四、小结

尽管真实世界研究本身不是一个全新的概念，但真实世界研究用于产品的注册监管在全球范围内是一个全新的课题，需要不断探索前进。在2020年临床真实世界数据应用试点工作领导小组（扩大）会议上，国家药品监督管理局领导要求，要深刻认识和领会党中央和国务院作出的重大战略部署和要求，发挥好乐城先行区的试验田和示范作用，推动药品医疗器械审评审批制度改革举措落地见效，更好地惠及广大患者和人民群众[18]。2021年2月，海南省药品监督管理局医疗器械临床真实世界研究应用试点品种座谈会上，海南省药品监督管理局副局长朱宁表示，真实世界数据应用试点工作是一项探索性、创造性的工作，也是一项多方受益的工作，在新产品上市，提升各医疗机构的医疗技术、学术能力等方面发挥重要的作用。希望各医疗器械厂商作为真实世界数据试点工作的主体，能够保持一贯的积极性，主动担当，发挥智慧，正确认识遇到的困难和问题，集中精力推进整体项目工作[19]。

作为医疗器械厂商，笔者积极参与了乐城真实世界研究试点工作。3 个研究根据产品的不同特点、已有临床证据及预计项目进展等情况采用了3 种不同的研究设计。在监管尚未完全覆盖的地方，也坚持了高标准。在伦理审查方面，曾与机构探讨过回顾性研究免除知情同意的可能性，但最终仍然开展了知情同意。

笔者在实践中形成的一点体会是，要选择合适的产品，并采用合适的研究方法。应进一步优化和完善研究流程，让项目的开展真正发挥乐城先行区的政策优势。同时，也期待真实世界数据研究平台的落地和付诸运营。希望乐城试点项目能够丰富真实世界研究的理论与实践。