基于CiteSpace可视化分析中医药治疗膜性肾病的研究热点与发展趋势

钟柯，方雅萱，黄钦，倪清颖，何振洋，魏丽娟，杨洪涛，杨波*

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381)

膜性肾病 (MN) 是一种器官特异性自身免疫性疾病，是成人肾病综合征 (NS) 的主要原因，根据其病因将其分类为原发性或继发性MN，它的典型临床特征是高蛋白尿、水肿、低白蛋白血症和血脂升高[1]。据估计，其发病率为0.000 8%～0.001%，50%的原发性MN患者会出现肾病综合征，30%的患者可能在10年内发展为终末期肾病[2]。此外，由于感染、心血管事件以及急性肾损伤等并发症[3]，MN的致死率很高。

中医药文献中虽无MN的具体记载，但根据其不同的临床表现将其归于“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴，病位主要涉及肺、脾、肝、肾，脾肾亏虚是MN发病的基础，湿、热、痰、瘀是膜性肾病不同病理阶段病理要素[4]。目前西医对MN的治疗主要集中于使用免疫抑制治疗，但在某些病例中尽管进行了最佳的支持治疗和经典免疫抑制治疗，但疾病仍会缓慢进展为严重肾功能不全[5]，并且接受免疫抑制治疗的患者的严重不良反应发生率比接受基础治疗的患者更高[3]。越来越多的临床试验已经证实，中医药在治疗MN中能够发挥重要的作用，其疗效不劣于环激素联合环磷酰，且中医药在一定程度上可以治疗对于免疫抑制剂治疗无效的患者，更重要的是，中医药治疗MN具有安全可靠、不良反应较小的特点，在一定程度上弥补了西医治疗MN带来的副作用影响[6]。

近年来，中医药防治MN的研究发展迅猛，相关文献冗杂，没有该领域的文献可视化分析研究，对文献的分析利用不足，不利于研究学者准确把握该领域的研究脉络、热点以及前沿，从而在一定程度上限制了该领域的进一步发展。CiteSpace是陈超美教授应用Java语言所开发的一款文献计量学可视化软件， 通过绘制可视化知识图谱来总结学科演化进程与探寻学科发展的前沿热点[7]。本研究运用 CiteSpace.5.8.R1 软件，对中医药治疗MN的相关文献从作者、机构以及关键词等信息进行可视化分析，全面客观地整合并阐述该领域核心及热点信息，以期为中医药治疗MN这一领域的后续研究提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)数据库作为数据来源，检索文库限定为期刊文库，检索词设定为“膜性肾病”OR“膜性肾小球肾炎”，文献分类目录选择“中医学”“中药学”与“中西医结合”，检索时间设定为2001—2021年，共检索到相关文献560篇，通过阅读文章摘要及关键词等信息，人工剔除信息不完整及不符合要求的文献，最终纳入504条有效记录，并以Refworks格式导出。

1.2 纳入标准

符合“中医药治疗膜性肾病”主题并公开发表的期刊文献。

1.3 排除标准

①重复发表的文献，保留发表年限最近的1篇；②排除征稿通知等与主题不相关的文献；③作者、年份、期刊等关键信息缺失的文献。

1.4 数据分析

利用CiteSpace.5.8.R1软件分别对作者、机构、关键词进行共线分析，并对突现词的变化情况进行探测，参数设置：时区切片2001—2021年，每2年一个分区，节点类型分别选择作者、机构、关键词，阈值(topN)设定为50。

2 结果

2.1 文献发文量

CNKI数据库筛选的中医药治疗MN相关文献发文趋势,见图1，时间跨度为2001—2021年。从图中可以看出中医药治疗膜性肾病的研究总体呈上升趋势。检索到最早的文献为“叶任高教授中西医结合治疗膜性肾病型肾病综合征的临床经验”。2014年以前该领域发文量较平缓，年平均发文量为14篇，发文量处于较低阶段，自2015年开始发文量陡增，在2018年达到峰值69篇，随后稍有下降，但与2015年之前相比发文量仍处于较高的水平。

2.2 作者合作网络分析

利用CiteSpace.5.8.R1软件对核心作者及其合作网络进行统计分析，绘制共线图谱,见图2，以反映该领域的核心研究人员、团队及其合作关系。如图2A所示，共现图谱密度(density)为0.008 9，节点数为326个，连接线为470条，其中每个节点代表一位作者，节点数即发文作者数量，节点之间的连线代表作者间的联系或合作关系，共线密度则代表联系的紧密程度。结果显示纳入共现图谱的作者共有326人，作者之间的合作有470个，其次可以观察到发文作者之间形成大小不等的聚团，表明该领域存在多个研究团队，其中以檀金川教授、陈以平和邓跃毅教授为节点的两个聚类最为紧密，提示这三位学者可能是该领域的领军人物，各聚类之间内部连线多而紧密，提示团队内部合作密切。表1列出了发文数量前15位的核心作者，发文数量≥10的作者主要集中于檀金川教授、陈以平和邓跃毅教授的团队，其中檀金川教授发文量最多，达到了35篇，其次是陈以平教授和邓跃毅教授，分别是20篇和13篇。发文时间最早的作者主要集中于檀金川教授的研究团队，分别是王冰(2001)、王泽泽(2001)以及檀金川教授(2001)，提示檀金川教授所在的研究团队早在2001年就开始研究中医药治疗MN。图2A可见中医药治疗膜性肾病的研究团队分布较松散，彼此联系不紧密，且两大主团队之间暂无合作，因此未来应进一步加强团队间的交流与合作学习。

表1 核心作者发文数量列表

2.3 机构分析

研究机构共现图谱显示,见图2B，共有218所研究机构涉及中医药治疗膜性肾病研究相关文献发表，彼此间连线0条，网络密度仅为0，这说明中医药治疗膜性肾病领域的研究机构虽然较多，但研究机构独立分散，未形成明显的合作网络。表2中列出了发文量排名前十的研究机构，为了方便统计，将医院各个科室合并至以医院为研究单位，数据整合后按发文量进行排序。发文量最多的为上海中医药大学附属龙华医院，发文量为25篇，但在该领域内与其他机构间无合作关系，不利于信息的共享与沟通。其次为天津中医药大学第一附属医院和河北中医学院，发文量皆为16篇。研究机构共现图中提示涉及中医药治疗膜性肾病的研究机构数量多、范围广，但各机构之间未形成联系，这可能与地理位置等因素有关，使得各机构间难以实现跨省份、跨地区合作，因此后续应该加强各地区机构联系，从而实现该领域的突破。

表2 中医药治疗膜性肾病研究机构排名前10分布

2.4 关键词分析

关键词体现了文章的主要内容，可以表达一篇文章的主题与研究点，网络中的节点是关键词，而连线则表示节点之间的关系或流动[8]。因此，在关键词可视化分析图出现频次越多的关键词，其在当前研究领域中的关注程度越高。运用CiteSpace.5.8.R1软件对中医药治疗膜性肾病领域的关键词进行统计分析，为提高统计的准确性，将意思相同或相近而表述不同的关键词进行合并，如膜性肾病、原发性膜性肾病、继发性膜性肾病统一合并为膜性肾病，中医药治疗合并为中医药疗法等，得到共线图谱,见图3A，其节点数为421个，连接线为771条，密度(density)为0.0083，图谱中，1个节点代表1个关键词，连线代表关键词之间的共现关系，中介中心性(centrality)代表节点在网络中的重要程度，可以反映研究领域热点方向，一般中介值≥0.1则表示该网络节点的重要性。表3展示了共现频次前10位的关键词，除去与主题词相关的关键词外，余下关键词中介中心性最大为中药复方“加味升降散”(0.1)以及膜性肾病发病机理所涉及的“足细胞”(0.12)，足细胞是膜性肾病研究最为基础的细胞模型，提示中医药治疗模型肾病的分子机制研究是近年来研究的关注点。

表3 前10位共现关键词列表

运用CiteSpace.5.8.R1软件的LLR算法对关键词进行聚类分析，绘制聚类可视化图谱,见图3B，图中相同颜色代表一个聚类，共得到13个聚类标签：#0膜性肾病、#1白蛋白、#2加味升降散、#3中西医结合、#4中医证型、#5中西医结合疗法、#6 仙灵脾、#7 中医药治疗、#8实验研究、#9尿蛋白、#10名医经验、#11病因病机、#12 tgf-β1，聚类标签(#)的数字越小，代表该聚类规模越大。其模块度(modularity Q)为0.85(>0.3)，平均轮廓值(mean silhouette)为0.974 5(>0.7)，表明聚类结构清晰，聚类合理，可信度高。每个聚类均由多个紧密相关的关键词组成，表4中分别列举了13个聚类的规模、轮廓值、年份以及代表性关键词等信息，其中聚类#0膜性肾病、#1白蛋白以及#2加味升降散研究面积较大，代表了该领域的主要研究主题，其中聚类规模最大的#0(Size=65)，其主要围绕陈以平教授、中医证候、中西结合疗法等对膜性肾病的影响展开；轮廓值最大的为#0、#5、#7(silhouette=1.000)，轮廓值越大表示此领域关键程度越强，其主要研究内容包括中医药疗法、膜性肾病、蛋白尿、肾小球基底膜等，因此这可能与膜性肾病以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物的沉积为其病理学特征以及以大量蛋白尿为主要临床表现相关[9]；年份距今最近的为#12(mean year=2018)，表明补阳还五汤等中药复方通过TGF-β1等细胞因子治疗膜性肾病的机制研究成为近几年的研究方向。

表4 中医药治疗前列腺癌的关键词聚类标签列表

2.5 趋势热点及发展趋势分析

2.5.1 关键词突现分析

突现词是在某一个时间段内频次变化率比较高的词,关键词突现图是将某一时间段内活跃度较高的关键词提取出来绘制成图谱后进行可视化分析的方法，其可以反映出研究主题随年度而变迁的趋势[10]。如图4A所示，可直观地展示近年来关于“中医药治疗膜性肾病”研究热点的演变。首先出现最早的关键词分别为“作用靶点”“作用机制”“活性成分”以及“陈以平”教授，其中持续时间最长的突现词为“作用靶点”，持续时间为14年；突现强度最大的为“中西医结合疗法”，其strength为3.75，并且其持续时间长达12年，高引用爆发的关键词主要反映了主题前沿[11]。近两年突现的关键词为“肾络瘀阻”“辛通畅络法”，这跟近年来医学研究者认为膜性肾病发病病机的关键为肾络郁滞有关。从最早的中医药治疗膜性肾病的“作用靶点”“作用机制”“活性成分”到近两年来的“肾络郁滞”“辛通畅络法”，表示该领域研究者们随着基础实验研究的深入，对中医药治疗膜性肾病提出了新的见解。

2.5.2 关键词时间线图分析

关键词时间线图谱是为了更好地了解该领域的发展情况，如图4B所示，关于中医药治疗膜性肾病的研究持续到现在的关键词聚类主要涉及#2加味升降散、#4中医证型以及#10名医经验，通过查看节点详细信息发现加味升降散最早于2001年出现，一直持续到2021年，共出现在16篇文献中，并且在此聚类下已经开始涉及中医药治疗膜性肾病的通路研究，包含notch、bax/bcl2等信号通路。并且从图中可以看出中医药治疗膜性肾病领域的发展紧跟中医药现代化发展的脚步，网络药理学、Meta分析、中医传承辅助平台等作为新兴的研究手段被应用于该领域的深入研究。

3 讨论

膜性肾病是一种免疫复合物介导的肾病综合征，其原因是IgG和补体成分沉积在肾小球毛细血管壁的上皮下层，可发生在所有年龄组[12]。MN治疗主要包括基础治疗、免疫抑制剂治疗及靶向治疗，过去经典治疗方案为激素联合烷化剂、小剂量激素联合钙调磷脂酶抑制剂，但副作用明显，包括骨髓毒性、感染和癌症，且大多数患者在停药后复发，并可能变得依赖治疗，从而增加肾毒性的风险[13]。中医药是长期医疗实践经验的总结，其副作用较小，且在治疗膜性肾病中逐渐取得了良好的治疗效果[14]。故本文运用CiteSpace.5.8.R1软件对中医药治疗膜性肾病相关文献进行可视化分析，直观、有效地揭示该领域的研究态势和研究热点，以期能为该领域发展起到积极推进的作用。

从发文趋势来看，中医药治疗膜性肾病的这一领域的研究文献整体呈增长趋势，最近几年虽稍有下降，但发文量仍处于较高水平，因此可预测在未来一段时间内仍是研究热门，值得后续研究者进一步深入、系统地挖掘和探索。

从发文作者的统计分析来看，形成了以陈以平教授、邓跃毅教授和檀金川教授为核心的两个研究团队，但两个团队研究重点各有不同。陈以平教授及邓跃毅教授的研究团队主要侧重于中医药治疗膜性肾病的临床研究[15-17]，陈以平教授及邓跃毅教授率领的研究团队历经四十余年的不懈探索与钻研,确立了“斡旋三焦”治肾理论体系以及“活血化瘀”的治法，临床用药多使用黄芪、山药、白术等健脾益气,苍术、猪苓、茯苓等健脾利湿,半枝莲、白花蛇舌草、芙蓉叶等清利湿热，桃仁、红花、莪术等活血化瘀，在治疗膜性肾病上取得了良好的疗效[18-21]。檀金川教授研究团队侧重于从分子机制方面研究中医药对膜性肾病的影响，以大鼠膜性肾病模型为基础，探讨了中医药通过TLR4/NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、Notch以及AMPK/mTOR/ULK1等信号通路影响膜性肾病，为中医药治疗MN的临床推广提供数据支持[22-25]。可惜的是，两个核心团队之间缺乏合作，未来应进一步加强团队间的交流与合作学习，以期能分别从实验研究和临床研究两个方面交相验证中医药治疗膜性肾病的疗效，对该领域做出巨大贡献。研究机构方面，发文量排名前三的机构分别为上海中医药大学附属龙华医院，天津中医药大学第一附属医院和河北中医学院，呈现以中医学类高校及其附属医院为主要研究力量，但各机构合作松散的特点，因此后续彼此之间的科研合作有待加强。

通过对关键词的统计分析，可以看出该领域研究热点主要集中于膜性肾病、中医药治疗、发病机理、分子机制等方面。曹式丽教授和杨洪涛教授所在的团队认为慢性肾脏病根本病机为脾肾衰败, 久病入络，肾脏因其毛细血管丰富细长、血流速度缓慢、黏度高，形成了肾络易瘀易滞的生理特性[26]，从中医角度来说，膜性肾病免疫复合物在上皮下沉积、基底膜增厚等病理变化属于毒邪范畴，易导致肾络郁滞。因此“肾络郁滞”“辛通畅络法”成为近两年中医药治疗MN的新的方向。除此之外，近两年研究的主题开始围绕中医药通过信号通路影响膜性肾病的机制展开，其中足细胞是研究的关键，足细胞是独特的、高度特化的、终末分化的细胞，是肾小球滤过屏障的重要组成部分[27]，足细胞是实现肾小球滤过功能的基础，对于防止蛋白质通过过滤屏障至关重要[28]。目前已经有研究着眼于从保护足细胞的分子机制方面探讨中医药对膜性肾病的影响[29]，但数量较少，因此该领域仍缺乏药用靶点及分子机制的深入研究，后续应进行更多的基础实验，以期完善该领域的理论体系，这或许是该领域的研究者未来努力的方向。

本研究通过CiteSpace软件对CNKI数据库基于中医药治疗膜性肾病文献的年度发文量、作者、机构、关键词等方面进行知识图谱可视化分析，初步展示了该领域的发展现状，探讨了该领域的研究进展与趋势，为今后研究者提供新视角，对该领域今后发展起到一定的促进作用。本文也存在一些不足之处，文献检索范围仅限于CNKI数据库的中文文献，因而可能存在数据库来源不完全导致数据被遗漏，且软件操作阈值设定具有主观性，统计分析结果可能存在偏差。目前有关中医药治疗膜性肾病的研究数量不多，作用机制及靶点研究的广度和深度不够，各机构间的合作松散，因此不仅需要强化该领域研究机构的合作网络，还需要深入探索中医药治疗膜性肾病的机制研究，积极探明中医药治疗膜性肾病的作用机理及靶点，共同推动中医药在膜性肾病治疗领域的发展。