回顾性分析替格瑞洛与氯吡格雷应用于PCI术后的安全性和有效性

代露佳，邓昊泽，钱晓东，袁嘉敏，崔 浩，桑宇旸，陈雨莹，包宛玉

（1.苏州大学附属第一医院心内科，江苏 苏州 215006；2.苏州大学医学部，江苏 苏州 215123）

冠状动脉粥样硬化性心脏病是发病率较高的心血管疾病，该疾病不仅会导致患者出现心前区绞痛等不适，严重者甚至会造成休克或猝死，威胁患者的生命安全。经皮冠状动脉介入术（PCI）是治疗冠心病的常用方法，该方法可通过经心导管技术将狭窄或堵塞的冠状动脉疏通，进而改善患者心肌血流的灌注，从而减轻患者的病症[1]。PCI能够快速将狭窄或闭塞的冠状血管疏通，重建心肌血运，该手术的成功不仅在于手术的操作，手术前后的药物配合治疗也起着关键的作用。在术前适应抗血小板药物治疗，能够最大限度地预防PCI术后支架内血栓的形成，也能够有效地降低心血管事件的发生率。患者在PCI术后也可能会发生支架内血栓等其他不良心血管事件，从而影响其疗效及预后。因此，患者需在支架植入术后进行个体化抗血小板药物治疗[2]。抗血小板药物能够通过减少动脉血管中的血栓风险从而显著降低心血管事件的发生率[3]，术后长期予双联抗血小板治疗（DAPT）能减少支架内再狭窄及支架内血栓形成的发生，从而降低不良心血管事件，改善患者心肌缺血，缓解心绞痛，提高生活质量，改善预后，降低死亡率[4]。目前临床上常见的抗血小板药物有阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷等[5]。本文旨在比较替格瑞洛与氯吡格雷对行PCI且术后行DAPT患者主要心脑血管事件（MACCEs）及出血事件的发生率，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在我院于2016年1月—2016年12月行PCI且术后行DAPT的患者共965 例，其中替格瑞洛组652 例，氯吡格雷组313 例。所有患者均符合冠心病的诊断标准，病历信息完整符合研究要求，对本次研究使用的药物无过敏反应。

1.2 治疗方法 两组病人术后均口服拜阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.有限公司生产，国药准字J20171021），每次100 mg，1 次/d。在此基础上，氯吡格雷组术后口服硫酸氢氯吡格雷片（乐普药业股份有限公司生产，国药准字H20123116），每次75 mg，1 次/d；替格瑞洛组术后口服替格瑞洛（AstraZeneca AB有限公司生产，国药准字J20171080），每次90 mg，2 次/d。

1.3 观察指标与出血判断标准

1.3.1 观察指标：分别统计两组病人的MACCEs（心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架内再狭窄、缺血性卒中）发生率和出血事件（大面积瘀斑、穿刺部位血肿、消化道大出血、牙龈黏膜出血、皮肤黏膜出血）发生率。

1.3.2 出血判断标准：根据TIMI出血分级标准判定出血[6]：主要出血包括致命性/危及生命出血、颅内出血、血红蛋白降低＞50 g/L或红细胞压积降低＞15%；次要出血包括可观察的失血（临床有明显的出血体征，且伴有血红蛋白降低30～50 g/L或红细胞压积降低＞10%）、无法观察到的失血（血红蛋白降低＞40 g/L或红细胞压积降低＞12%）；轻微出血包括临床明显的出血体征且伴有血红蛋白下降＜30 g/L或红细胞压积降低＜9%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0软件处理数据。计量资料采用t检验，以均数±标准差表示；计数资料采用卡方检验或Fisher确切概率法，采用Kaplan-Meier生存曲线分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床基本情况比较 两组年龄、性别、收缩压、舒张压、心率、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、左室射血分数（LVEF）、高血压史、糖尿病史、吸烟史、肾功能不全史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 替格瑞洛组与氯吡格雷组临床基本情况比较

2.2 两组终点事件比较 替格瑞洛组MACCEs发生率为4.8%，氯吡格雷组为6.1%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.745，P＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率为6.6%，氯吡格雷组为5.4%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.491，P＞0.05）。（表2）

表2 替格瑞洛组与氯吡格雷组终点事件比较[例(%)]

2.3 在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中两组终点事件比较 替格瑞洛组MACCEs发生率为5.0%，氯吡格雷组为6.5%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.686，P＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率为7.2%，氯吡格雷组为6.1%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.337，P＞0.05）。（表3）

表3 在ACS患者中替格瑞洛组与氯吡格雷组终点事件比较[例(%)]

2.4 在稳定性冠状动脉疾病（SCAD）患者中两组终点事件比较 替格瑞洛组MACCEs发生率为3.1%，氯吡格雷组为4.5%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.221，P＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率为3.1%，氯吡格雷组为3.0%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.001，P＞0.05）。（表4）

表4 在SCAD患者中替格瑞洛组与氯吡格雷组终点事件比较[例(%)]

2.5 在年龄≥75 岁患者中两组终点事件比较 替格瑞洛组MACCEs发生率为6.1%，氯吡格雷组为6.4%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.006，P＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率为9.2%，氯吡格雷组为7.4%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.189，P＞0.05）。（表5）

表5 在年龄≥75 岁患者中替格瑞洛组与氯吡格雷组终点事件比较[例(%)]

2.6 在年龄＜75 岁患者中两组终点事件比较 替格瑞洛组MACCEs发生率为4.5%，氯吡格雷组为5.9%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.680，P＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率为6.1%，氯吡格雷组为4.6%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.722，P＞0.05）。（表6）

表6 在年龄＜75 岁患者中替格瑞洛组与氯吡格雷组终点事件比较[例(%)]

2.7 Kaplan-Meier生存曲线分析 替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（4.8% vs. 6.1%，Plog-rank＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（6.6% vs. 5.4%，Plog-rank＞0.05）。在ACS患者中，替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（5.0% vs. 6.5%，Plog-rank＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（7.2% vs. 6.1%，Plog-rank＞0.05）。在SCAD患者中，替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（3.1%vs. 4.5%，Plog-rank＞0.05）；替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（3.1%vs. 3.0%，Plog-rank＞0.05）。年龄≥75 岁患者中，替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（6.1% vs. 6.4%，Plog-rank＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（9.2% vs. 7.4%，Plog-rank＞0.05）。年龄＜75 岁患者中，替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（4.5% vs.5.9%，Plog-rank＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（6.1%vs. 4.6%，Plog-rank＞0.05）。（图1～图8）

图1 MACCEs累积风险Kaplan-Meier生存曲线分析

图2 出血累积风险Kaplan-Meier生存曲线分析

图3 ACS患者中MACCEs累积风险Kaplan-Meier生存曲线分析

图4 ACS患者中出血累积风险Kaplan-Meier生存曲线分析

图5 年龄≥75 岁患者中MACCEs累积风险Kaplan-Meier生存曲线分析

图6 年龄≥75 岁患者中出血累积风险Kaplan-Meier生存曲线分析

图7 年龄＜75 岁患者中MACCEs累积风险Kaplan-Meier生存曲线分析

图8 年龄＜75 岁患者中出血累积风险Kaplan-Meier生存曲线分析

2.8 多因素Logistic回归模型分析 糖尿病（OR＝2.03，95%CI：1.13～3.64，P＝0.018）、吸烟（OR＝2.24，95%CI：1.10～4.57，P＝0.027）是PCI术后行DAPT患者发生MACCEs的独立影响因素。年龄（OR＝2.04，95%CI：1.01～3.07，P＝0.004）、吸烟（OR＝3.01，95%CI：1.42～6.37，P＝0.004）是PCI术后行DAPT患者发生出血事件的独立影响因素。

3 讨论

冠心病的病理基础是冠状动脉粥样硬化，其发病机制是血小板的黏附与聚集、血栓形成、斑块破裂导致冠状动脉狭窄或闭塞[7]。因此，抗血小板药物对治疗冠心病有着至关重要的作用。临床上常用的抗血小板治疗方案是大部分患者均能接受的治疗方案，通过抗血小板治疗能够提高患者治疗效果，明显改善患者预后，提高患者的生活质量，减轻患者痛苦[8]。

临床上常用的抗血小板药物主要包括：阿司匹林、氯吡格雷以及替格瑞洛。作为双抗血小板的基石，阿司匹林可通过对环氧化酶进行不可逆抑制作用使血小板聚集与黏附受到抑制，促进抗血栓效果提升，以阻止形成血栓[9]。氯吡格雷和替格瑞洛均属于血小板受体拮抗剂，通过在体内代谢后产生可选择性拮抗二磷酸腺苷（ADP）受体，使纤维蛋白与糖蛋白受体结合受阻，从而抑制血小板聚集，达到抗血小板的效果[10]。ADP可通过血小板表面P2Y受体诱导血小板聚集，在血小板活化中具有重要作用，血小板活化时会释放大量ADP使其与P2Y受体结合，加快血栓生成。而ADP受体主要包括P2Y1、P2Y12两种，其中P2Y12受体数量远多于P2Y1受体，而替格瑞洛和氯吡格雷均是以P2Y12为靶点的抗血小板药物[11]，但替格瑞洛是比氯吡格雷具有更大、更快抗血小板作用的P2Y12抑制剂。

本次研究回顾性分析PCI术后行DAPT患者MACCEs及出血事件的发生情况，结果显示：替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（4.8% vs. 6.1%，χ2＝0.745，P＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（6.6% vs. 5.4%，χ2＝0.491，P＞0.05）。故本次研究的主要发现为：在行PCI治疗且术后行DAPT的患者中，与替格瑞洛相比，氯吡格雷具有相似安全性和有效性。

多项研究表明与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效快、抗血小板作用强且可逆，且不增加出血事件的发生率，故国内外相关指南均推荐对于ACS及行PCI的患者优先考虑使用替格瑞洛。在ESC的多部权威指南（2015年ESC NSTE-ACS指南、2017年STEMI指南、2017年DAPT指南）中指出：只有在不耐受替格瑞洛治疗的患者中才考虑应用氯吡格雷。在PLATO试验中，有证据表明替格瑞洛在ACS患者中优于氯吡格雷，入院时允许使用氯吡格雷进行预处理，而不考虑最终的血运重建策略（即有计划或没有计划的侵入性治疗）[12]。本次回顾性分析结果表明：在行PCI且术后行DAPT的ACS患者中，替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（5.0% vs. 6.5%，χ2＝0.686，P＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（7.2% vs. 6.1%，χ2＝0.337，P＞0.05）。因此，在行PCI且术后行DAPT的ACS患者中，从长期DAPT来看，与氯吡格雷相比，替格瑞洛在具有较低MACCEs发生率的同时，不显著增加出血事件的发生率，这也与指南推荐ACS患者可优先考虑使用替格瑞洛不相违背。故根据相应指南推荐及本次回顾性分析结果，对于行PCI且术后行DAPT的ACS患者，可优先考虑使用替格瑞洛联合阿司匹林行DAPT。

如今，中国心脏病专家在治疗冠心病患者时大多遵循ACC/AHA指南，因此，中国对冠心病患者抗血小板治疗的建议大致上与ACC/AHA相似。对于SCAD患者，如果PCI概率高，可以考虑使用氯吡格雷进行预处理；对于SCAD中行PCI患者，建议在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷[12-13]。因此，目前对于SCAD患者的抗血小板治疗，无论其是否进行PCI，在大多情况下优先考虑使用氯吡格雷。故当前还没有相关指南推荐SCAD患者优先使用替格瑞洛。有相关研究表明，白种人和东亚人在血小板P2Y12受体抑制、血栓形成和出血并发症倾向等方面存在许多显著差异，如：与大多数心血管药物一样，P2Y12受体抑制剂在药物动力学和药效谱上表现出明显的种族差异；在东亚患者中，高血小板反应性的患病率更高，但PCI术后血栓事件发生率与白种人相似或更低[14]。另一方面，东亚人患者发生出血事件的风险高于白种人患者[15]。本次研究结果表明：在行PCI且术后行DAPT的SCAD患者中，替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（3.1% vs. 4.5%，χ2＝0.221，P＞0.05）；替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（5.2% vs. 3.0%，χ2＝0.001，P＞0.05）。结合本次研究结果及既往研究发现东亚人在PCI术后的血栓事件的发生率与白种人相似或更低且东亚人患者发生出血事件的风险高于白种人患者，故对于行PCI且术后需行DAPT的SCAD患者来说，应首选氯吡格雷联合阿司匹林。若患者存在出血风险相对较低以及氯吡格雷耐受或者抵抗时，选择替格瑞洛不显著增加出血事件的发生率。

本次研究还对年龄进行分层，结果为：在行PCI且术后行DAPT年龄≥75 岁的患者中，替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（6.1% vs. 6.4%，χ2＝0.006，P＞0.05）；替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（9.2% vs. 7.4%，χ2＝0.189，P＞0.05）。在行PCI且术后行DAPT年龄＜75 岁的患者中，替格瑞洛组MACCEs发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（4.5% vs. 5.9%，χ2＝0.680，P＞0.05）。替格瑞洛组出血事件发生率与氯吡格雷组比较差异无统计学意义（6.1% vs. 4.6%，χ2＝0.722，P＞0.05）。故本次回顾性分析表明：对于年龄≥75 岁患者，氯吡格雷在安全性及有效性方面与替格瑞洛相当。由于老年冠心病患者的血管弹性减弱，极易引发出血，又由于与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效快、抗血小板作用强且可逆，故多个指南均推荐年龄≥75 岁者选择氯吡格雷更为合适。通过本次回顾性结果可得出：对于年龄≥75 岁的患者，DAPT方案应优先选择阿司匹林联合氯吡格雷，若患者出血风险较低以及存在氯吡格雷耐受或者抵抗，可选择使用替格瑞洛代替氯吡格雷，这在保证有效性的同时并不显著增加患者出血事件的发生率。

综上所述，对于PCI术后行DAPT的患者，替格瑞洛和氯吡格雷在MACCEs及出血事件发生率的差异无统计学意义。因此，与替格瑞洛相比，氯吡格雷具有相似的安全性和有效性。