白介素-6对急性有机磷农药中毒预后的评估价值

江礼梦，常旭，左和平，李景荣

（安徽医科大学第二附属医院EICU，安徽 合肥 230601）

0 引言

有机磷农药（organophosphorus pesticides, OPs）是目前我国使用较为广泛的杀虫剂之一，多年来我国急性有机磷农药中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）已经对民众造成了重大伤害。据文献报道[1-3]，用来评估AOPP患者病情的发展及预后相关指标，主要包括胆碱酯酶、血清乳酸、血PH值、中毒评分系统等等，但目前仍缺乏对AOPP敏感度、特异度均高的指标或评分系统。而关于白细胞介素-6（Interleukin 6,IL-6）对急性有机磷农药中毒的相关性研究较少。本文通过检测急诊就诊患者的IL-6、及其它临床指标，探讨IL-6对AOPP预后相关的评估价值，为临床上早期进行治疗以及改善预后方面提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至2020年6月经安徽医科大学第二附属医院急诊科收治的经口服AOPP的患者病例资料，排除缺失临床数据，按预后分为存活组与死亡组。纳入标准：根据临床症状及实验室检查结果符合《急诊与灾难医学》（第3版，人民卫生出版社）[4]中AOPP的诊断标准。排除标准：①入院后资料残缺者；②中毒前合并其他脏器功能衰竭、恶性肿瘤或其他严重的疾病者。

1.2 方法与资料

①急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ评分）：通过收集就诊后24h内的AOPP病人的血常规、血气分析、肝肾功能等相关指标以及入院时患者生命体征（年龄、体温、血压、心率等等）、GCS评分，计算APACHEⅡ评分。②实验室检查：所有患者均采取就诊后24h内的静脉血，检测D-D二聚体、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞比值、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、脂肪酶、淀粉酶、CO2分压、降钙素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin 6,IL-6）、尿素氮相关指标。③是否行气管插管和血液净化治疗。治疗措施：依据2016版AOPP诊治临床专家共识[5]中的治疗方案，主要予以清洗皮肤毛发、催吐、充分洗胃、活性炭吸附、导泻、血液净化、胆碱酯酶复能剂等治疗。

1.3 统计学分析

使用SPSS 25.0软件进行数据分析处理，采用频数（百分比）描述计数资料，其结果采用χ2检验；计量资料中符合正态分布的用均数±标准差表示，使用t检验；偏态分布的变量用中位数，四分位数间距表示，采用 Mann-Whitney U检验。将对结果有意义的临床数据资料进行采用多因素Logistic分析，筛选出影响预后的独立危险因素。使用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分别绘制独立危险因素对AOPP患者死亡预测的价值，并分别计算曲线下面积（area under the curve，AUC）、最佳临界值、敏感度、特异度，P<0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 资料比较

总共收集AOPP患者101例，其中男性50例，女性51例。年龄14～97岁，平均（54.39±18.18）岁。将其按预后分为两组，存活组为87例，其中男45例、女42例，平均（51.55±17.07）岁；死亡组14例，男5例、女9例，平均年龄（72±15.06）岁。患者的各项数据比较可见，与存活组相比，死亡组患者的年龄、气管插管、D-D二聚体、ALT、AST、淀粉酶、PCT、IL-6、APACHEⅡ评分明显高于存活组，差异有统计学意义（P<0.05），患者性别、CRP、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、BUN、CO2、脂肪酶，差异无统计意义（P>0.05）（见表1）。

表1 急性有机磷农药中毒预后的相关影响因素分析

2.2 影响AOPP预后的多因素回归分析

将以上存在统计学差异的指标（APACHEⅡ已包括年龄，年龄不纳入回归分析）经多元Logistic进行回归分析，结果显示APACHEⅡ评分、白介素-6、AST有统计学意义，为影响AOPP的独立危险因素（P<0.05），见表2。

表2 影响有机磷农药中毒患者预后的多因素分析

2.3 ROC曲线分析

分析APACHEⅡ评分、IL-6以及AST对AOPP患者死亡预测的ROC曲线，结果显示IL-6对AOPP患者的死亡预测的ROC曲线下面积高于AST及APACHEⅡ的曲线下面积（见表3），当IL-6为33.3，敏感度为100%，特异度为83.91%，提示IL-6为33.3时为评估AOPP患者预后的最佳临界值。

表3 AST、IL-6、APACHEⅡ对急性有机磷农药中毒患者死亡预测的ROC曲线下面积比较

3 讨论

AOPP是我国常见的农药中毒，占每年我国中毒病例的20%~50%，病死率达3%~40%[5]，本研究显示有机磷农药中毒的死亡率为13.9%，与报道[5]一致，起因主要为感情纠纷、家人争吵、事业不顺等引起的有意自杀[6]。AOPP起病急，发展快，主要危及患者中枢神经、心血管、呼吸、胃肠、肌肉骨骼等，

严重者可导致危及生命，因此评估患者的预后对准确判断病情以及给予及时而有效的治疗尤为重要。影响AOPP预后的危险因素较多，主要包括胆碱酯酶、肌红蛋白、肌钙蛋白I、血浆NO、ALT、AST、凝血功能、胆红素、血乳酸、血气分析、APACHEⅡ评分、GCS评分、服药剂量等[1,2,4,7-9]，本研究发现年龄、气管插管、D-D二聚体、ALT、AST、淀粉酶、PCT、IL-6、APACHEⅡ评分明显高于存活组，为AOPP的危险因素，且经过多元Logistic回归发现，其中AST、IL-6、APACHEⅡ为影响预后的独立危险因素，对评估AOPP患者的病情有一定的意义。

图1 AST、IL-6和APACHEII评分的ROC曲线

患者临床一般资料及实验室相关检查中，AST、APACHEⅡ、IL-6三者在单因素以及多因素分析差异有统计学意义。有文献报道[10]，AOPP患者中AST的升高与患者预后呈正相关，本研究单一因素分析ALT与AST差异有着统计学上的意义，但经过多因素校正混杂因素后，与ALT相比，AST对患者的预后有着更重要的价值。AST的显著性升高多提示患者伴有肝脏及心肌损伤，其原因可能为AST在肝内及心肌的活性较ALT高有关。APACHEⅡ评分目前是在危重病中使用最广泛的预后评价系统，通过收集就诊最初24小时内的最差值，发现APACHEⅡ评分对AOPP的病情发展及预后方面有着明显的意义，评分分值与疾病严重程度呈正相关，即分值越高表示病情越重，可作为判断预后的预测指标，这与相关研究一致[11-14]。研究显示，重度的AOPP患者IL-6明显升高[15,16]，本研究多因素分析也与此相一致，且与存活组相比，病情越重，IL-6的值越高。其主要机制可能为：中毒后外源性毒素进入机体，诱发机体胆碱能危象，以及产生内源性毒血症和其他的损伤因素等导致内皮细胞功能产生相应的受损，进而引起细胞内毒素释放，刺激机体激活单核巨噬细胞及淋巴细胞系统，使患者发生免疫应激反应，导致TNF-α、IL-1-β、IL-6、IL-8等炎症因子释放[16-17]，促使全身炎症反应综合征的发生，进一步加重患者病情，严重可造成患者休克而死亡。

本研究中，单因素分析显示年龄、D-D二聚体、ALT、淀粉酶、PCT、气管内插管对预后有一定的价值，但在多因素分析中这些因素并无统计学意义。年龄较大的患者往往各个脏器功能衰败，系统免疫防御系统功能低下，造成对毒素的清除能力逐渐减退，中毒症状较重，进而造成患者的死亡。气管插管患者往往存在呼吸衰竭现象，这类患者中毒较重，预后不佳。本研究发现气管插管对AOPP患者的预后有一定影响，但并非其主要因素。尽管有研究显示[18]AOPP与大鼠急性胰腺损害存在着一定的联系，且胰腺损害程度随中毒程度的加重而进行性恶化。但本结果显示淀粉酶不能成为影响AOPP的独立影响因素。AOPP可引起机体出现不同程度的原发性和继发性纤溶功能增强，进而会引起D-D二聚体升高[19]，且死亡组D-D二聚体明显高于存活组，但不能成为预测预后的独立因素。降钙素原（PCT）是与脓毒症和炎症活动有关的可靠指标。关于PCT对AOPP预后的判断价值，文献报道有争议[13,20,21]。本研究显示，死亡组的PCT明显升高，考虑与有机磷中毒造成患者误吸引起呼吸道感染有关，感染较重预后一般较差，但PCT不能成为判断AOPP预后的独立危险因素。

综上可知，年龄、气管插管、D-D二聚体、ALT、淀粉酶、PCT为影响AOPP患者的危险因素，而AST、APACHEⅡ评分、IL-6为其独立危险因素，此三者为判断预后的可靠指标。通过ROC曲线显示，三者之中，IL-6曲线下面积（AUC）最高，这表明IL-6对急性有机磷中毒患者死亡有更高的预测价值，另外当IL-6大于33.3时AOPP患者的死亡风险大大增加。总之，IL-6对AOPP的临床诊断与治疗、病情发展的评估及预后方面有一定的参考及借鉴意义，在临床工作应加以重视。

本研究不足之处在于研究病例数量过少，且仅仅为单中心回顾性研究分析，可能存在着偏倚，因此需多中心、大量实验数据以及进行前瞻性试验研究加以验证。