参苓白术散加减治疗小儿腹泻疗效与安全性的Meta分析

陈淑贤 何庆英 丛 媛 易惺钱 陈 倩 张家辉 陈丽华 陈晓凡

江西中医药大学，江西 南昌 330004

腹泻(diarrhea)是指每天的排便次数超过平素排便习惯，大于3次/每天，粪便溏薄不成形，含水量>85%[1]。小儿腹泻又称腹泻病，其发病对象为婴幼儿、儿童，是常见的消化系统疾病[2]，也是主要致死原因之一[3]。一项研究结果[4]表明在2013年全球630万儿童中，有51.8%(325.7万)死于传染病，而肺炎、腹泻和疟疾是其主要原因，其中腹泻造成了57.8万人死亡。

小儿腹泻的病因较为复杂，主要包括以下几方面：①病毒、细菌感染[5]：由于小儿免疫功能低下，较成人而言更容易受到细菌病毒的感染；②乳食损伤[6]：小儿脏腑、消化系统未完全成熟，喂养不当易引起腹泻；③药物滥用、其他疾病、感受外邪等因素也会引起腹泻[7]。目前临床上治疗小儿腹泻多采用补液、平衡水电解质、西药(蒙脱石散、双岐三联活菌片等)、中医辨证、推拿、针灸等方式对症治疗[3]。中医药以其疗效明显、副作用小等优点在小儿腹泻的治疗中逐渐发挥了重要的作用[8]。

中医认为腹泻是由脾胃虚弱，无法正常运化水湿，水湿内停，肠道功能运化失常所引起的，因此健脾化湿是主要治法[9]。参苓白术散，以益气健脾的四君子汤为基础，加上山药、莲子、薏苡仁、白扁豆、缩砂仁、桔梗，其药性平和，温而不燥，诸药合用，补益脾胃，渗湿止泻，是治疗脾虚泄泻的常用方[10]。动物研究[11]表明参苓白术散可影响胃肠的收缩功能，具有明显的止泻作用。参苓白术散的临床应用广泛，在慢性腹泻[12]、小儿腹泻[13]、小儿秋季腹泻[14]等相关疾病中都起到良好的治疗作用。但是小儿时期脏腑器官、生长发育尚未成熟，在疾病的用药过程中可能会出现一些不良事件。因此，临床上在治疗小儿腹泻时需要关注小儿体质的特殊性，注意药物的服用剂量、服用时间等。杜兆英[15]的研究中就报道了两例腹泻患儿因服用参苓白术散导致过敏性剥脱性皮炎的严重不良事件，需进行住院治疗症状方能缓解。

目前临床上参苓白术散治疗小儿腹泻的原始随机对照研究数量较少、质量普遍不高，原始研究的样本量较小等问题,且单个研究无法对疗效及安全性进行系统评价，因此本研究通过收集参苓白术散加减治疗小儿腹泻的随机对照试验，系统评价参苓白术散在儿腹泻中应用的疗效及安全性，为临床用药提供指导。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以“参苓白术散、参苓白术丸、小儿腹泻、小儿泄泻、儿童腹泻、儿童泄泻、Shen ling bai zhu、infantile diarrhea、Childhood diarrhea”为关键词在中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方、PubMed、EMbase和The Cochrane Library数据库进行检索，从建库截止至2021年3月18日，搜集参苓白术散加减治疗小儿腹泻的随机对照研究(RCTs)。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照研究(RCTs)。

1.2.2 研究对象 小儿腹泻患者。

1.2.3 干预措施 对照组：采用西医治疗、常规治疗等措施；试验组：参苓白术散加减或联合对照组措施，在联合用药中两组除参苓白术散外其他措施需保持一致。

1.3 排除标准 ①研究疾病非小儿腹泻(如成人腹泻、其他疾病导致的腹泻)；②非随机对照研究；③缺少主要结局指标的研究；④内容重复的文献、非临床研究等。

1.4 结局指标 主要指标：临床疗效；次要指标：临床症状缓解时间、中医证候积分；安全性指标：不良事件情况。

1.5 文献筛选与资料提取 两名研究者分别筛选文献，初步阅读标题、摘要后筛选出基本符合纳排标准的随机对照研究；阅读全文进一步复筛文献，最终纳入完全符合纳排标准的研究。若两人在筛选中意见相左，通过与第三名研究者讨论协商解决。

两名研究者分别提取、核对文献资料，如有分歧，则重新阅读后讨论解决。提取的内容主要包括纳入研究的作者、年份等基本情况、偏倚风险评价的关键要素、研究对象的基线特征、治疗措施和干预时间、主要结局指标及次要结局指标。

1.6 偏倚风险评估 由两名研究者分别评价研究的偏倚风险，并进行核对，如有不一致的地方，与第三名研究者讨论解决。

1.7 统计分析方法 采用Reman软件进行Meta分析，其中计量资料用均数差(mean difference，MD)进行统计分析，二分类变量用风险比(risk ratio，RR)进行统计分析，均提供95%可信区间(95%CI)，异质性分析采用χ2检验(检验水准为 α=0.1)并结合I2的大小。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 共检出318篇文献，经多重筛选，最终13篇符合纳排标准的随机对照研究被纳入[13，16-27]，如图1所示。纳入研究的对象均为小儿腹泻患儿，干预措施严格符合纳入标准，均明确报道了疗程、结局指标等信息。

图1 文献筛选流程及结果图

2.2 纳入文献基本特征 共纳入13篇文献，共包括1094例患儿。其中，对照组有542例患儿，试验组有552例患儿，文献基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献的偏倚风险评价结果 13篇RCT中，4篇[17-19，,26]采用随机数字表法，2篇[13,27]采用抽签法，其余未注明具体的随机方法，盲法和分配隐藏方法未详细记载，故可能存在偏倚风险，见表2。

表2 纳入文献的偏倚风险评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总疗效率 13篇RCT均报道了临床总疗效率[临床总疗效率=(显效数+有效数)/总体数或(痊愈数+改善数+有效数)/总体数]，其中6篇[17, 20-23,26]为单用参苓白术散加减，7篇[13,16，18-19,24-25, 27]为参苓白术散加减联合对照组干预措施。13项RCT中共有1094例患儿，其中试验组患儿共552例，对照组患儿共542例。异质性检验显示χ2=8.80，P=0.72，I2=0%，故研究具有同质性，采用固定效应模型；Meta分析结果表明在临床总疗效率上对照组和试验组有明显差异，无论是单用参苓白术散加减还是参苓白术散加减联合对照组措施，试验组的临床总疗效率高于对照组[RR=1.21，95% CI(1.16～1.27)，Z=7.95，P<0.00001]，如图2所示。

图2 临床疗效总有效率的Meta分析图

2.4.2 临床疗效愈显率 13篇RCT均报道了临床疗效愈显率(总有效率=显效数/总体数或痊愈数/总体数)，其中6篇[17, 20-23,26]为单用参苓白术散加减，7篇[13,16,18-19,24-25,27]为参苓白术散加减联合对照组干预措施，进行异质性检验显示χ2=11.24，P=0.51，I2=0%，研究具有同质性，采用固定效应模型。Meta分析结果表明单用参苓白术散加减和参苓白术散加减联合对照组措施中，试验组的临床总疗效率利于对照组，差异具有统计学意义(RR=1.33，95% CI(1.19～1.49)，Z=5.03，P<0.00001)，如图3所示。

图3 临床疗效愈显率Meta分析图

2.5 用药不良事件发生情况 2篇RCT[22, 28]报道了用药过程中出现的不良事件，1篇RCT[28]试验组和对照组均未出现明显不良事件，宋利军[22]使用参苓白术散联合蒙脱石散治疗小儿腹泻的研究中试验组采用参苓白术散联合基础治疗、蒙脱石散治疗，对照组采用基础治疗联合蒙脱石散治疗，干预14 d后试验组出现3例(5.89%)不良事件(便秘、恶心、呕吐各1例)而对照组出现10例(20.83%)不良事件(2例脱水，2例便秘，3例恶心，3例呕吐)。

2.6 用药注意事项 8篇RCT报道了参苓白术散的用药注意事项，对于小儿的服用剂量有明确的规定，结果表明小儿服用参苓白术散的剂量随年龄的增长而增加。4篇RCT[13,20,22,25]注明在服用参苓白术散时0.6～1岁4 d/1剂，1～2岁3 d/1剂，大于2岁2 d/1剂；1篇RCT[18]注明0.5～1岁4 d/1剂，1～2岁3 d/1剂，大于2岁2 d/1剂；1篇RCT[16]要求小于1岁4 d/1剂，1～ 2岁3 d/1剂，大于2岁2 d/1剂，2次/d；1篇RCT[26]注明小于1岁剂量减半；1篇RCT[17]注明小于1岁，1 袋/d，3次分服 ;1～2岁，2袋/d，3次分服; 大于2岁，3袋/d，分3次服用。

2.7 发表偏倚的分析 对临床总疗效率进行发表偏倚检测，漏斗图显示13个研究点都在漏斗图之内，但左右分布不对称，提示可能存在一定的发表偏倚，如图4所示。

图4 针对临床总疗效率漏斗图

3 讨论

目前临床治疗小儿腹泻的方式主要有药物治疗、液体疗法及营养治疗，虽然疗效良好但也会产生相应的不良反应[5]。中医药治疗方式(中药治疗、贴敷疗法、推拿疗法等)以其疗效明显、副作用小等优势，在治疗小儿腹泻中发挥着愈发重要的作用[7]。中医认为脾胃虚弱，运化失调导致腹泻，而小儿脏腑娇嫩，易受外外邪侵袭，从而导致脾胃功能紊乱引发腹泻[28]。参苓白术散是治疗脾虚湿盛证的中医经典方剂,人参、白术、茯苓、甘草为君药，健脾益气祛湿以治本；臣药山药、莲子肉健脾止泻治标，薏苡仁、白扁豆健脾渗湿，佐药砂仁醒脾和胃，行气化湿；桔梗苦甘入肺，载诸药上浮，诸药合用，共奏健脾益气祛湿之效[29]。全方补气、行气、祛湿，脾气健运，湿邪得去，则诸症自除。

本研究共纳入符合标准的13篇随机对照研究，Meta分析结果显示：与西医治疗或常规治疗的对照组相比，参苓白术散加减可提高腹泻患儿的临床总疗效率[RR=1.21，95% CI(1.16～1.27)，P<0.00001]和临床疗效愈显率[RR=1.33，95% CI(1.19～1.49)，P<0.00001]，并可以减少不良事件的发生；同时，对于不同年龄阶段的患儿，需注意不同的服用剂量。

但由于纳入的原始研究数量较少、质量普遍不高等原因，对系统评价结论的准确性会有影响：在随机分配方法上，4项研究[17，19,22，26]明确指出采用随机数字表方法，2项研究[13, 27]采用抽签法，其余7项研究[16, 20-25]则仅报告了“随机”；在分配隐藏及盲法上，纳入的研究中未报告有无实施；同时，原始研究仅报道了需纳入的样本量，但未报道样本量的计算方法。由于纳入研究之间各对照组之间的治疗措施不统一、联合用药中试验组联合的措施不统一，各研究疗效标准的差异，也会影响系统评价的结论。

综上所述，当前证据显示，参苓白术散加减治疗小儿腹泻具有较好的疗效，可提高患儿临床总疗效率、临床疗效愈显率，降低不良反应但在临床服用时应注意服用剂量及服用时间。由于纳入的原始研究数量较少、质量普遍不高，原始研究的样本量较小等原因，本研究得出的结论尚需要更多高质量、大样本的随机对照原始研究进行验证。