他汀类药物联合尼莫地平治疗脑动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的有效性和安全性的Meta 分析

王小龙，任光旭，李春浩，许世友

（延边大学附属医院神经外科，吉林 延吉 136200）

0 引言

aSAH 是神经系统常见疾病之一，由于先天异常发育或后天高血压、糖尿病、高血脂等高危因素导致局部血管壁损坏，瘤体破裂后血液流至并积聚在蛛网膜下腔，引发一系列并发症，具有较高的致残率和致死率。目前临床上主要有颅内动脉瘤栓塞术和开颅动脉瘤夹闭术两种手术方式，前者较于后者具有创伤小、手术时间短、恢复快等优点，但手术过程中导丝、导管甚至支架的置入都会容易让患者在术后增加CVS 发生的风险[1]。动脉瘤破裂引起SAH 后CVS 的发生率约为70%[2]，其中50%的致残率[3]和20%-30%的死亡率严重影响着患者的预后和生存质量。目前对aSAH 后CVS 的发病机制尚不清楚，尼莫地平是目前为止唯一一种在临床上大范围使用且安全有效的抗CVS 药物。近年来越来越多证据表明他汀类药物可以通过抑制AQP4 和ET-1 的表达以及保护脑血管的自动调节来增加脑血流量，减少脑缺血，从而改善aSAH 的预后，这也有望成为治疗aSAH 患者的新方法，但是尚未得出统一的结论[4]。目前已有研究对他汀类药物联合尼莫地平治疗aSAH 患者CVS 的临床疗效进行评价，但样本量小，结论可靠性低。本文利用Meta 分析收集相关临床随机对照实验的研究，扩大样本量，对指导临床的合理治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准

国内外公开发表的随机对照（RCT）实验研究，无论是否采用盲法和分配隐藏。

1.1.2 文献排除标准

（1）提供的临床数据不完整；（2）比较不同剂量的他汀类药物联合尼莫地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的研究；（3）重复发表的文献；（4）动物随机对照实验；(5)综述、病例报告等类型文献。

1.1.3 研究对象

（1）蛛网膜下腔出血后行颅脑CTA、MRA 或颅脑血管造影（DSA）确诊为颅内动脉瘤患者；（2）经过颅内动脉瘤栓塞术的治疗。

1.1.4 干预措施

（1）对照组患者采取常规剂量尼莫地平静脉滴注或尼莫地平片口服治疗；（2）实验组在对照组基础上联合任何种类及剂量的他汀类药物。

1.1.5 结局指标

（1）脑血管痉挛发生率；（2）再出血发生率；（3）脑积水发生率；（4）病死率。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）、Pubmed 数 据 库、Embase 数 据 库、The Cochrane Library 数据库、Web of sicence 数据库。检索时间不限。检索词：脑动脉瘤、颅内动脉瘤、蛛网膜下腔出血、蛛网膜下隙出血、脑血管痉挛、他汀、尼莫地平、“cerebral vasospasm”“aneurysms subarachnoid hemorrhage”“nimodipine”“prava statin”“lovastatin”“atorvastatin”“simvastatin”“fluvastat in”。运用主题词检索法，同类词用“or”连接，不同类词用“and”连接。

1.3 文献筛选、资料提取、质量评价

由两位研究者按照纳入与排除标准单独进行文献筛选及资料提取，如果遇到分歧则由第三位研究者商议决定。对纳入的研究提取数据包括：作者姓名、发表时间、研究类型、样本量、患者的年龄、患者的数量、干预措施、用药时间、结局指标。对RCT使用Cochrane 评价手册对纳入的研究进行质量评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报道研究结果、其他偏倚。

1.4 统计学方法

用Review Manager 5.3 软件进行Meta 分析。纳入二分类变量资料，用随机效应模型(M-H 法）计算OR 值（Odds Ratio）和95%可信区间（95%CI）。用χ2检验进行异质性分析，检验水准α=0.10，P＜0.1 提示存在异质性，P＞0.1 提示各研究间有统计学同质性。I2＜50%提示存在低度异质性，但仍可接受并继续合并效应量；I2≥50% 提示存在中高度异质性，进行亚组分析并寻找异质性来源。结果用森林图表示，Z 检验P＜0.05 表示差异有统计学意义，绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据主题词检索方法，共检索出145 篇文献，运用文献管理软件（NoteExpress）删除重复文献58 篇，初步筛查获得87 篇文献后，阅读文献题目和摘要，删除不相关文献及综述、个案报道共72篇，初步纳入文献15 篇，阅读文献全文，根据纳入标准和删除标准，再次删除文献7 篇，最终纳入8篇文章[4-11]。文章纳入流程图见图1。

2.2 文献质量评价

本研究共计纳入8 篇文献，所有文献均采用随机分组方法，但只有3 篇文献描述了具体方法，其余文献具体方法不清楚；2 篇英文文献使用了顺序编号、不透明、密封的信封进行分配隐藏，并采取双盲法进行随机对照试验，其余文献未作具体说明；所有研究均无数据缺失和选择性报道偏倚，其他偏倚不清楚，所纳入的研究基线均一致。8 项RCT 质量评价详见表1，数据基本特征详见表2。

表1 RCT 质量评价

表2 纳入研究的基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 脑血管痉挛发生率

8 篇文献共计789 名患者中有157 名(19.89%)患者发生脑血管痉挛。Meta 分析结果显示，试验组和对照组相比，差异有统计学意义[OR=0.36，95%CI=（0.25-0.52），P＜0.01]，他汀类药物联合尼莫地平能有效降低动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛发生率；异质性检验结果显示研究间无显著异质性[P=0.73，I2=0%]；绘制漏斗图示无明显发表偏倚，详见图3。

图3 脑血管痉挛发生率的森林图

2.3.2 再出血发生率

5 篇文献共计361 名患者中有29 名(8.03%)患者再次出血。Meta 分析结果显示，试验组和对照组相比，差异有统计学意义[OR=0.39，95%CI=（0.17-0.90），P=0.03]，他汀类药物联合尼莫地平能有效降低颅内动脉瘤破裂患者再出血风险；异质性检验结果显示研究间无显著异质性[P=0.75，I2=0%]，见图4。

图4 再出血发生率的森林图

2.3.3 脑积水发生率

3 篇文献共计218 名患者中有19 名(8.71%)患者发生脑积水。Meta 分析结果显示，试验组和对照组相比，差异无统计学意义[OR=0.46，95%CI=（0.17-1.25），P=0.13]，他汀类药物联合尼莫地平与常规尼莫地平治疗相比，脑积水发生率无显著差异；异质性检验结果显示研究间无显著异质性[P=0.72，I2=0%]，见图5。

图5 脑积水发生率的森林图

2.3.4 死亡发生率

6 篇文献共计659 名患者中有44 名（6.67%）患者死亡。Meta 分析结果显示，试验组和对照组相比，差异有统计学意义[OR=0.48，95%CI=（0.24-0.94），P=0.03]，他汀类药物联合尼莫地平能有效降低颅内动脉瘤破裂患者死亡风险；异质性检验结果显示研究间无显著异质性[P=0.59，I2=0%]，见图6。

图6 死亡率的森林图

图2 偏倚风险评估图

3 讨论

尽管目前对脑血管痉挛发生的机制尚不明确，但还是有很多研究对其阐明了可能的原理。比如神经炎症反应、高氧血症、血小板的凝集与活化、NO 对血管的舒张作用、血管内皮细胞的损伤与修复等。在Lucke-Wold[12]的研究中发现，血红蛋白在蛛网膜下腔分解，引发强烈的神经炎症反应，这种反应伴随着外周免疫细胞的涌入和大脑中固有免疫细胞的激活，另外在临床模型中针对这些神经炎症级联反应的新治疗方案已被证实对预防CVS的发生有效。Reynolds[13]在他的回顾性队列研究中证实高氧血症在动脉瘤破裂的最初72 小时内很常见，是脑血管痉挛的独立预测因子，由于其易测易消除，因此这很有可能成为一个容易改变的风险因素，但还需要大量的前瞻性研究来证实这一发现的临床意义。Dienel[14]在研究中阐明了CVS 是多因素的，可能与微血栓、血管收缩、炎症和皮质扩散去极化有关，而血小板在止血、炎症、血管功能中起着核心作用。虽然抗血小板治疗的早期临床试验尚无定论，但他们正在积极寻求新的抗血小板和血小板替代靶点并进行实验。NO 有较强的舒张血管作用，可能影响aSAH 后CVS 的发展，而NO 由于其性质原因难以研究，故可研究其合成酶（NOS3）来讨论与CVS 之间的关系。Huan-Ting Li[15]等通过对招募的29 名aSAH 患者研究指出，有血管痉挛的aSAH 患者中NOS3 的表达水平低于无CVS的aSAH 患者，这间接证明了CVS 与NO 的表达密不可分。对是否使用他汀类药物预防治疗脑血管痉挛，一些大样本随机对照试验和高质量荟萃分析给出了证实。Shenjian[16]通过纳入8 项研究1461 名患者Meta 分析后得出aSAH 患者通过阿托伐他汀的治疗可以显著降低脑血管痉挛发生的风险。Kashefiolasl[17]收集所有关于他汀类药物在动物体内作用的实验研究，首先检测了该SAH 模型与aSAH 患者病理生理学的一致性。然后，根据他汀类药物治疗减轻SAH 动物并发症的病理生理背景，提出了他汀类药物在aSAH 患者中的作用。在接受他汀类药物治疗的aSAH 患者中发现CVS、DCI 和DI 的风险显著降低。此外，他汀类药物治疗与aSAH 发病后6 个月的良好预后之间的显著相关性也可以被证实。但是也有部分结论尚不一致，Daou[18]回顾aSAH 的临床和实验方面并确定正在评估的治疗血管痉挛的策略，对aSAH 与脑血管痉挛的相关文献进行综述，发现很多研究或实验并没有对他汀类药物预防治疗脑血管痉挛给出强有力的证据。Lin J[19]和Bohara[20]在研究分析中得出他汀类药物对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的功能预后和死亡率有轻微但不显著的有利影响，产生不同的结论可能与样本量的大小以及未发表文献的遗漏有关。本Meta 分析汇总他汀类药物联合尼莫地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的研究，证实他汀类药物联合尼莫地平能有效降低动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛发生率、再出血风险及病死发生率，对脑积水发生方面无明显差异，这对临床治疗aSAH 患者使用他汀类药物提供了重要的参考。

本研究也存在一些局限性。（1）纳入的中文文献整体质量不高，很多文献未能阐明具体的随机分配方法以及在实验实施过程中是否采用分配隐藏及盲法;（2）纳入的文献较少，不排除有一些未发表或未给出具体数据的文献的遗漏;（3）本研究只是分析了他汀类药物联合尼莫地平对aSAH 患者脑血管痉挛的疗效和安全分析，未具体分析他汀药物的种类和剂量对aSAH 患者的影响，在一定程度上可能加大偏倚风险。综上所述，他汀类药物联合尼莫地平能有效降低动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛发生率、再出血风险及病死发生率，对改善脑积水发生率方面还需要更多大样本、高质量的随机对照研究来证实，建议aSAH 患者把他汀类药物作为术后预防CVS 的常规药物来使用。