尿道下裂患儿口服雄激素后血管微环境的变化探究

赵向友，陈超

（广西医科大学第一附属医院，广西 南宁 530021）

0 引言

尿道下裂主要表现为尿道开口不在阴茎头正位而异位于阴茎腹侧[1]。全球各地发病率虽不同，但呈逐年上升趋势[2]。包皮和尿道的血液供应是尿道下裂成功治疗的关键，因为它可以用于尿道重建和阴茎皮肤愈合。此外，包皮的血管解剖结构被认为是选择手术方法的关键因素，可能会影响手术效果。更好地了解尿道下裂的包皮可以提高尿道下裂修复的有效性[3]。包皮形态学和血管解剖学先前已在具有正常包皮和尿道下裂的患者中记录。此外，对于尿道下裂，术前使用睾酮可以增加阴茎的大小和血管的数量，这将有助于尿道管的无张力形成和组织愈合[4]。1999 年Koff 人表明术前应用人绒毛膜促性腺激素可刺激阴茎和尿道的生长，增加海绵体的厚度，降低阴茎曲率[5]。200 年另一项随机对照研究提出，术前注射双氢睾酮可显著减少术中和术后并发症，显著改善尿道下裂修复术后的外观[6]。

血管内皮生长因子（VEGF）具有高度特异性，可促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管化[7]。CD31 是一种血小板-内皮细胞粘附分子，在清除体内老化的中性粒细胞方面起着至关重要的作用。主要用于证明内皮细胞组织的存在和评价血管[8]。激素治疗可影响 VEGF 和 CD31 的调节，它们参与正常血管微环境的重塑[9,10]。然而，据我们所知，尿道下裂激素治疗后血管微环境的变化还没有被研究过。因此，我们通过测定包皮组织中 CD31 和 VEGF 的表达来评估尿道下裂的激素治疗对血管微环境的影响。此外，我们还测定了激素治疗前后患儿的阴茎长度及直径以及比较了激素组与尿道下裂组患儿的术后并发症。

1 材料和方法

1.1 研究对象

纳入了2019 年4 月至2021 年9 月共89 名儿童：37 名接受包皮环切术，30 名接受尿道下裂手术，22名接受激素和手术治疗。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

当地伦理委员会的批准以及参与者父母的知情同意。确诊为尿道下裂,符合手术治疗指征，此前未进行过尿道下裂手术，手术和取样均由同一术者主刀。

1.2.2 排除标准

有慢性病、功能障碍、药物滥用和急性传染病，以及其他严重疾病无法手术者，被排除在外。

1.3 实验设计

（1）将所有患儿其分为三组：正常组、尿道下裂组和激素治疗组。正常组（A）包括37 名2 至14 岁，平均（8.65±2.54）岁，接受常规包皮环切术的健康儿童。尿道下裂组（B）包括30 名1~7 岁儿童，平均（3.23±1.17）岁，接受尿道成型术，激素治疗组（C）包括22 名1 至11 岁，平均（4.12±2.63）岁。在该组中，儿童在手术前三个月口服睾酮2mg/(kg·天)，激素治疗之后再进行手术。

（2）在取样上选取阴茎背侧切下最远端的包皮作为样本，其后用实时荧光定量PCR 测定CD31和VEGF 的表达。阴茎长度和龟头直径由两名训练有素的观察者在睾酮治疗前后测量。观察者独立进行测量，取两次测量的平均值作为测量值。阴茎长度是用一把尺子放在被拉伸的阴茎背上测量的，龟头尖端和耻骨联合之间的距离是通过尽可能完全压下耻骨上脂肪垫来测量的[11]。术后并发症选定术后三个月内进行统计。

1.4 统计分析

采用 SPSS 17.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检 验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 实时荧光定量PCR 测定各组CD31 和VEGF的表达

对于CD31 分子，正常包皮的表达值为（1.42±0.84），尿道下裂患者显著降低至（0.87±0.38）（P＜0.05）。然而，与尿道下裂患者相比，激素治疗组的平均值显著增加至（1.47±0.35）（P＜0.05）。VEGF 分子显示出相同的比较结果，正常组、尿道下裂组和激素治疗组的值分别为（1.92±0.68）、（1.13±0.56）和（2.21±0.69）。

2.2 C 组口服激素前后阴茎长度和直径对比

表1 口服雄激素对阴茎尺寸的影响

2.3 B 组和C 组术后并发症比较

表2中B 组8 例（26.7%）和C 组1 例（4.5%）有尿道皮肤瘘（P＞0.05）。B 组3 例（10%）和C 组2 例（9.1%）有尿道狭窄（P＞0.05）。B 组2 例（6.7%）和C 组1 例（4.5%）有憩室（P＞0.05），两组均无鼻道狭窄、腺体裂开或残留脊索瘤的体征或症状。B组10 例，C 组2 例需要再次手术（P＜0.05）。此外，尿道下裂组术后并发症的发生率高于激素治疗组。对整体并发症的分析显示，尿道下裂组中分别有26.7%、10.0% 和 6.7% 的患者发现瘘管、尿道狭窄和憩室，而在激素组中分别为 4.5%、9.1% 和 4.5%的患者发现瘘管、尿道狭窄和憩室。

表2 尿道下裂组和激素组术后并发症比较

图1 各组微环境的测定

3 讨论

在这项研究中，我们使用实时荧光定量PCR评估了组织中 CD31 和 VEGF 的表达，发现尿道下裂包皮的血管微环境水平低于正常组。但经过激素治疗后，患者的VEGF 和CD31 表达均比尿道下裂组显著增加，睾丸长度和直径明显改善，结果表明，尿道下裂包皮的血管微环境得到显著改善。

Mustafa C 等人发现尿道下裂患儿的微血管密度明显低于正常组（P＜0.05）。随着病情加重，微血管密度逐渐降低，呈显著负相关[12]。本研究在正常组和尿道下裂组的研究结果与上述结果一致。然而，对于尿道下裂和激素组，Menon P 等人揭示了对照组和激素组之间CD31 结果没有差异无统计学意义，这与苏木精和伊红染色的结果相反，这可能是技术错误[12]。没有研究报告激素治疗后VEGF 的变化。

新血管形成或血管生成的发展在体内平衡中起着至关重要的作用，因为血管将营养物质输送到组织和器官并去除分解代谢物。虽然对VEGF进行了研究，但其信号转导的复杂性是不言而喻的[13]。尿道下裂修复的效果不仅与外科医生的技术和矫正程序的选择有关，还与可用阴茎组织的质量有关。因此，尿道下裂患者的血管维护对手术的成功和预后至关重要。在一些肿瘤中，VEGF 被认为是判断预后是否良好的指标。因此，对于一些重度尿道下裂患者，我们考虑是否可以通过VEGF 来判断其预后，从而制定更有效的治疗方案。

一些环境化学物质起抗雄激素作用，直接干扰雄激素相关基因表达的作用，使先天性尿道下裂患者阴茎皮肤中雄激素受体的表达降低。此外，被破坏的雄激素和雌激素受体相互作用可能在尿道下裂患者外生殖器的发育过程中发挥作用。孕激素受体在出生后尿道下裂发展中的积极作用仍存在争议[14-16]。我们在临床上证实，激素治疗增加了龟头的长度和周长，降低了尿道下裂修复的并发症和再次手术率。这与之前的一些研究结果一致[20]。在术后并发症的比较上，无统计学意义；但是激素治疗组的并发症发生率是降低的，口服激素治疗降低了手术并发症发生的风险。

在临床上，术前使用人绒毛膜促性腺激素、睾酮、双氢睾酮等雄激素可有效减少并发症，改善美观[17,6,5]。然而，哪种激素更有效尚不清楚。文献中没有进行随机临床试验，将双氢睾酮与睾酮或绒毛膜促性腺激素或安慰剂进行比较。因此，需要进一步研究以了解激素类型的选择。此外，激素的给药方式和剂量也是需要考虑的问题，有局部给药、口服给药和胃肠外给药三种给药方式。研究表明，肠胃外给药优于局部给药，因为它具有相同的疗效，但副作用更少[18]。然而，口服和肠胃外给药之间的区别尚不清楚。关于激素治疗的剂量和时间尚无共识。在所有患者中使用固定剂量睾酮 (25 毫克/月)[19]的研究和根据儿童体重调整剂量的临床试验 (2 毫克/千克/周）[18]。有证据表明，这两种治疗形式都是合适的。一般而言，肌肉治疗应持续三个月，包括每月使用睾酮，而局部治疗应平均持续3 至4 周，每天两次[18,19]。因此，需要根据患者类型、激素类型和给药途径、给药剂量和时间等因素制定标准化的尿道下裂激素治疗方案。我们的数据表明，接受激素治疗的患者包皮中的微血管密度增加，临床结果相互证实了这一点。尿道下裂的发病机制和激素作用的具体机制有待进一步研究。

4 结论

综上所述，激素治疗有效地改善了尿道下裂患者包皮的微环境。在临床上，激素疗法增加了龟头的长度和直径并减少了术后并发症。