探讨急性脑梗死与非酒精性脂肪性肝病之间的关系

许婕，闫翠娜

(上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062)

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是21世纪以来流行最常见的慢性肝病，并且不受种族和年龄限制。随着中国饮食结构改变，中国NAFLD患病率逐年上升，有分析预测中国NAFLD患者将从2016年246.33万增长至2030年的314.58万，增长幅度高达29.1%，并且已经取代慢性乙型肝炎成为中国第一大慢性肝病[1-2]。研究表明心血管疾病是NAFLD最常见的死亡原因[3]。中风是发达国家长期致残的主要原因，也是全世界最大的死亡原因之一，严重影响患者日常生活[4]。近期，有研究指出，NAFLD与出现中风，心梗的风险明显呈正相关[5-6]。然而，目前关于ACI与NAFLD的相关性研究较少，并且不同国家、不同地区、不同人种得出的结论不同[7-8]。在此基础上，本文旨在探讨NAFLD与ACI之间的相关性，为中国临床医生治疗此类患提供一定的理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究选取了2020年1月至2020年12月在上海中医药大学附属普陀医院神经内科住院的1738名年龄≥18岁的急性脑梗死患者，其中有600名患者入院未行B超检查，257名患者合并有病毒性肝炎，108名患者患有其他慢性肝病以及400名临床不全患者排除在外。最后，373名患者纳入本研究。所有研究对象均行腹部超声检查。根据腹部超声检查，将患者分为有NAFLD(n=211)和无NAFLD(n=162)。本研究符合赫尔辛基宣言，以保护参与者的健康和权利。所有患者均已获得知情的书面同意。获得上海中医药大学附属普陀医院医学伦理委员会的伦理批准(伦理批准号为PTEC-A-2018-49-1)。

1.2 诊断及排除标准

急性脑梗死诊断参照2018年美国指定的诊断标准[9]；NAFLD诊断标准参照中华医学会肝脏学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2018版)诊断标准[10]。排除糖尿病的急性并发症，例如糖尿病酮症酸中毒，高渗性高血糖综合征，急性感染等；病毒性肝炎，肝硬化，肝癌，自身免疫性肝病，酒精性肝病，遗传性肝病等；有过量饮酒史，男性每周饮酒量≥140g；女性≥70g/周；服用过肝脏保护药物，降脂药物或可能引起肝脏脂肪沉积的药物；患有严重心脏病的患者(患有心肌梗塞，心力衰竭和/或严重心律不齐的患者)；严重感染和严重创伤的患者；怀孕或可能怀孕和哺乳的妇女；因精神疾病而不能服从的人；未签署知情同意书的人；甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下的甲状腺疾病患者； MRI/DWI检查确诊为脑出血，颅内占位等疾病者。

1.3 基础信息采集

由神经科病房的专职医生收集病史，体格检查和NIHSS评分，并详细记录患者的一般情况，包括姓名，性别，身高、体重、年龄，吸烟史，饮酒史等

1.4 实验室分析

过夜禁食12h后，用自动临床化学分析仪(日本日立7600D-210)分析血清 Glu，ALT，AST，TB，DB，TP，ALB，Che，ALP，γ -GT，TG，TC，HDL-C，LDL-C，Ca，p，mg，fe水平。

1.5 影像学检查

使用Philips公司生产的Achieva3.0T 磁共振扫描仪行头颅MRI/DWI 检查，诊断患者是否发生急性缺血性脑梗塞。使用Philips 公司生产的IU 22彩色多普勒超声诊断仪测量患者颈总动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)，探头频率3-9MHz。行腹部超生检查时要求研究对象禁食禁水，对肝脏进行纵横及多切面扫查，通过腹部超声评估是否有脂肪肝。

1.6 统计分析

统计学采用SPSS 25.0进行分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组间采用独立样本t检验；非正态分布采用M(P25-P75)表示，两组间采用Wilcoxon非参数检验，计数资料采用χ2检验，均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征

通过表1，我们发现，本研究纳入了共373名患者，其中男性276名，女性97名，其中有56.6%%研究对象患有NAFLD。两组在年龄、身高、高血压、冠心病患病率及吸烟史方面差异无统计学意义(P＞0.05)，然而，在性别、体重、BMI、糖尿病患病率方面差异有统计学意义(P=0.03,0.000,0.000,0.003)。

表1 患者基本特征

2.2 研究对象实验室数据分析

通过表2，我们发现有NAFLD患者血清ALT、AST、GGT、CHE明显高于无NAFLD患者，差异具 有 统 计 学 意 义(P=0.000，0.000，0.000，0.000)，这表明有NAFLD患者可能具有更高的肝损害；此外，我们发现，有NAFLD患者TC、TG、LDL、2HPG和Ghb水平明显高于无NAFLD患者，差异具有统计学意义(P=0.000,0.000,0.000,0.000.0.00 0)，这表明有NAFLD患者可能具有更高的糖脂紊乱；最后，我们发现，有NAFLD患者血清钙和磷水平明显高于没有NAFLD患者，差异有统计学意义(P=0.002,0.021)，这表明此类患者内环境稳态遭受破坏。

表2 研究对象实验室数据分析

2.3 研究对象影像学及预后分析

通过表3我们发现有NAFLD患者入院NIHSS评分比无NAFLD患者高，差异有统计学意义(P=0.007)，且头颅MRI提示多为多发性急性脑梗死，这表明此类患者临床症状重，神经系统破坏严重，预后差，致残率高。

表3 研究对象影像学及预后分析

3 讨论

本研究显示，急性脑梗死患者中合并NAFLD患病率为56.6%，而我国普通人群中NAFLD患病率约为29.81%[11]，这与多项研究结果相似[12-13]。此外，据研究显示，NAFLD是糖尿病人群中最常见的疾病，患病率高达22.5%-55.5%，这也间接表明急性脑梗死在NAFLD人群中并不少见[14]，这可能是因为NAFLD会导致机体胰岛素抵抗加剧，从而进一步加剧了血脂异常，而血脂异常与颅内动脉狭窄存在密切相关，继而促使ACI的发生。此外，我们发现性别与NAFLD有一定关系，这一方面可能是因为女性雌激素有抑制内脏脂肪产生、抗氧化剂和抗纤维化作用[15-16]；另一方面，可能是因为男性具有更大的精神压力，昼夜生物钟紊乱，而越来越多的证据表明昼夜节律与NAFLD之间有密切关系[17]。本研究发现年龄与中风患者患NAFLD之间无明显关系，这与文献一致[18]，然而本文献纳入的患者均为老年人，缺乏一定的代表性，因此，是否性别与NAFLD有关仍需进一步研究。研究发现，有NAFLD的患者具有更高的BMI，且两组受试者BMI均属于超重范围，这有可能表明肥胖既是NAFLD的危险因素，也是心血管疾病的危险因素，而有研究显示高BMI与脑血管疾病、高血压等代谢系统疾病呈正相关，严重降低患者预期寿命[19]，这也间接表明此类患者具有不良生活方式。ALT、AST是目前临床上评估和诊断肝脏损伤的运用最为广泛的血清标志物，ALT、AST水平越高，代表肝组织损害越严重[20]。研究结果显示，相对于ACI患者，NAFLD合并ACI患者在ALT、AST、GGT、CHE方面显著大于ACI患者，这表明ACI合并NAFLD患者具有更高的肝损害。多项研究结果显示转氨酶升高与缺血性脑卒中风险增加有关[21]，这表明转氨酶不仅与NAFLD病情严重程度相关，还在一定程度上加大了中风发生率，此外有研究报道，GGT是发生中风的独立危险因素[22-23]。Fraser等人发现NAFLD患者GGT水平升高10U/L会增加54%发生脑卒中的风险或34%发生冠心病和脑卒中的共同风险[24]。然而，不同的是，本研究中涉及的ALT、AST、CHE指标均在正常范围为，究其原因可能是样本量偏少和多数NAFLD实验室检查多无明显升高，据报道[25]，仅有不到三分之一的NAFLD患者转氨酶水平会升高，个体差异极大，通常在重度NAFLD患者中差异较明显。血脂紊乱是心脑血管疾病的主要危险因素[26]，研究发现，ACI合并NAFLD患者血清TG、TC、LDL、糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖水平均高于ACI组，表明ACI合并NAFLD患者具有更高的糖脂代谢异常，这与诸多研究一致[27-28]，NAFLD导致动脉粥样硬化和小胶质细胞激活、内皮功能障碍、促凝状态和血小板激活，进而促进微血管和大血管损伤，最终导致临床和亚临床脑血管改变，致使血液浓缩，从而加速中风的发生[29]。

微量元素是指在人体中含量很少但又发挥重要生理功能的一类化学元素，是人体正常生理活动所必须的营养素，各种微量元素在体内保持着一种相对平衡的状态，而即使轻微的微量元素失衡会严重破坏能量代谢，导致消化系统、心血管和内分泌系统疾病[30]。越来越多临床及动物研究表明NAFLD的发生常常随着微量元素的改变。本研究显示，有NAFLD患者血清钙离子升高，这与诸多文献报道一致[31]，这一方面可能是因为血清Ga水平升高可增加患中风风险，并严重影响其预后[32-33]，另一方面高血清Ca浓度与高血压、胰岛素抵抗、血脂异常及代谢综合征密切相关，而这正是NAFLD主要的危险因素，更重要的是，血清Ca通过诱导线粒体功能障碍与氧化应激而促进NAFLD的发生及发展。血清Mg可以通过降低血压、减少胰岛素抵抗、缓解动脉粥样硬化等改善NAFLD的进展[34]，然而，本研究未发现此种差异，尚需进一步验证。血清铁是人体内必不可少的微量元素，在许多新陈代谢中具有不可替代的功能。本研究尚未发现血清Fe浓度在两组间差异具有统计学意义，这与该文献报道一致[35]，然而有文献表明血清铁高于正常1.5倍以上与NASH患者纤维化程度成正比[36]，因此，是否Fe参与NAFLD发病机制，及如何影响NAFLD发病过程目前还需大样本量、多中心的前瞻性实验。VE是目前治疗NASH中评价最高的抗氧化剂。研究显示，VE在改善成人和儿童生化指标方面均有优势[37]，此外，一项荟萃分析[38]显示VE可使缺血性中风的风险降低10%，因此，对于ACI伴有NAFLD患者，临床建议使用VE治疗，然而，目前关于VE的剂量长期存在争议，因此，VE的安全性仍然是一个非常重要的临床问题，需要在长期的随访中进一步迫切研究。由此，我们发现ACI合并NAFLD患者血中微量元素稳态及代谢受到变化，这也提示临床医生对于此类患者出现微量元素异常切记不可忽视，若能针对上述微量元素的代谢障碍，采取措施加以补充和纠正，也许对恢复机体的正常代谢和改善预后可能有重要意义。

我们发现，相较于单纯ACI患者，ACI合并NAFLD患者头颅MRI提示以多发性脑梗死居多，这有可能是因为ACI合并NAFLD患者具有更严重的肝功能损害、糖脂代谢异常、致使血液粘稠度升高，引起弥漫性血管病变，影响梗死区侧枝循环，使脑梗死面积扩大。国外多项研究表明NAFLD可促进颈动脉内膜增厚、动脉壁僵硬度增高、血管内皮功能紊乱等的发生发展[39]。从上述研究可以发现，NAFLD患者可以造成血管内皮细胞的紊乱，而研究发现，NAFLD可能是影响血管内皮细胞紊乱的又一独立危险因素，此外，研究者还发现，在调整了所有的混杂因素后，随着NAFLD严重程度与IMT成正相关性[40]。由于颈动脉IMT是早期动脉粥样硬化的标志，且NAFLD发生IMT风险远高于正常人群，因此，临床上，对于有NAFLD患者常规检测颈动脉B超是十分有必要的，然而，本研究尚未发现此种差异，究其原因，笔者认为一方面是本研究尚未对NAFLD严重程度进行分级，此外，颈动脉B超检查医师尚不统一，可能存在客观因素影响医师判断。

此外，本研究发现，ACI合并NAFLD患者NIHSS评分更高，这表明ACI合并NAFLD患者入院时卒中更严重，住院期间病情变化更迅猛，预后不佳，与既往报道的文献一致[41]。

在近年来NAFLD发病率随着肥胖和糖尿病的增加呈上升，因此，我们建议，对此类患者进行长期随访；此外，对于NAFLD患者来说，临床上除了筛查糖尿病外，认真评估心血管风险是必要的，以此作为心血管疾病的一级预防，同时对并存的心血管危险因素进行药物治疗至关重要。更重要的是，对于临床医生而言，给予NAFLD患者正确的生活方式指导，使NAFLD患者建立良好的生活习惯，这将大大减轻NAFLD患者心肌梗死和中风发病率，从根本上受益NAFLD患者。然而本研究样本量偏少，研究对象多为老年患者，无法代表广大人群。此外，对于确诊NAFLD的金标准仍然是肝穿刺活检，本研究采用腹部B超进行诊断，可能会对在NAFLD诊断上存在一定偏差，另外，本研究缺少患者出院时的评分，尚无法了解患者预后情况，因此，仍然需要多中心，大样本临床前瞻性研究。