糖尿病特殊医学用途配方食品中蛋白质设计研究进展

刘碧琦，王岩，姜毓君，满朝新，张微，费鹏，郭鸰

（1.东北农业大学食品学院乳品科学教育部重点实验室，哈尔滨 150030；2.南阳理工学院张仲景康养与食品学院，河南 南阳 473000）

0 引言

2019年全球约4.63亿20～79岁成人患有糖尿病，预计到2030年，糖尿病患者会达到5.78亿。其中，中国患病人数高达1.164亿，糖尿病负担最重[1-2]。预防、控制及治愈糖尿病的各种方案被不断探索。目前，除了传统的胰岛素治疗和抗糖尿病药物外，营养素（蛋白质[3-4]、碳水化合物[5]、维生素[6]、矿物质[7]、膳食纤维[8]等）在糖尿病的治疗被越加重视。

随着对糖尿病致病机理的深入研究，人们对乳源生物活性物质（蛋白质、肽）的抗糖尿病特性越来越感兴趣，从乳中提取的生物活性蛋白质和肽在预防与治疗糖尿病方面具有重要作用[9]。开发具有针对性的糖尿病特医食品已是大家关注的焦点。本文综述了乳源生物活性物质的抗糖尿病作用机制，以及这些活性成分在体内、体外实验中的研究进展。

1 糖尿病特医食品概述

特殊医学用途配方食品，简称特医食品。根据GB 29922-2013《特殊医学用途配方食品通则》[10]规定将其定义为：为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。其中，特定全营养配方食品是指单一营养来源能够满足目标人群在特定疾病或医学状况下营养需求的特殊医学用途配方食品，主要包括糖尿病、肾病、脂肪酸代谢异常、食物蛋白过敏等13种常见特定全营养配方食品。

早在20世纪80年代，国际上针对特医食品就制定了相关的标准和管理措施，并形成了较完善的管理体系[11]。国外的糖尿病特医食品主要包括美国雅培的益力佳SR营养配方粉、德国华瑞公司的瑞代（肠内营养乳剂TPF-D）、达能纽迪希亚的康全力（肠内营养混悬液TPF-DM）和雀巢的佳膳适糖全营养配方粉等。

我国的糖尿病特医食品相关技术研究尚处于起步阶段，多以肠内营养制剂形式生产糖尿病特医食品，且此类产品多被当做药品进行监管[12]。目前国内的糖尿病特医食品包括西安力邦的立适康赛瑞斯营养素、广州纽健生物科技的纽健唐匀、哈尔滨拜仑斯特的唯卡能低GI蛋白固体饮料（粉剂）、海力生糖尿病辅食型（粉剂）和力存维平低GI型全营养素等。

2 糖尿病特医食品配方食品设计原则

特定全营养配方食品的目的是提供足够的能量和营养素来满足患者生理需要，以降低营养不良的风险或水平，其中营养素包括不同浓度的碳水化合物、不饱和脂肪酸、蛋白质、维生素和矿物质等物质[13]。根据GB 29922-2013《特殊医学用途配方食品通则》、《成人糖尿病患者膳食指导》[14]规定糖尿病特医食品配方设计应满足以下原则，蛋白质的推荐供能比10%～20%，对于患有肾病的糖尿病患者应适当限制总蛋白质的入量，并且优质蛋白质所占比例不应少于50%；脂类物质推荐供能比为20%～35%，同时应适当提高多不饱和脂肪酸含量；碳水化合物的推荐供能比30%～60%，并满足低升糖指数GI≤55；膳食纤维的能量系数，按照碳水化合物能量系数的50%计算，且含量不低于1.4 g/418.59 kJ；维生素要全面且丰富，需要富含13种维生素；严格控制钠、钾、铁、镁等矿物质的含量，可以选择性添加铬、钼、氟等微量元素。

3 糖尿病特医食品配方食品中蛋白质设计

3.1 来源

糖尿病特医食品中蛋白质的主要来源包括乳制品、植物、肉类、鱼类中的优质蛋白，例如乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白以及众多具有功能性的支链氨基酸等[12]。优质蛋白的氨基酸模式更加接近人体蛋白质的氨基酸模式，而且更容易被人体消化吸收。国内外部分市售的糖尿病特医食品对照如表1所示。

表1 国内外部分市售的糖尿病特医食品对照

3.2 乳源生物活性物质的抗糖尿病性质

酪蛋白和乳清蛋白是乳中最主要的两种蛋白质，具有良好的消化率和多种促进健康的特性，如抗氧化、抗糖尿病及免疫调节等[15]。乳中生物活性肽也由酪蛋白和乳清蛋白供给，在母体蛋白质序列内是非活性的，在胃肠消化过程中或乳加工过程中通过蛋白水解酶释放出来[16]。同时也具有降血糖、抗菌、抗高血压、抗氧化及免疫调节等多种活性[17]。而且乳生物活性肽可以充分被肠腔吸收到血液中[18]，这也是它们能被当做糖尿病特医食品的原因之一。

乳源生物活性物质的抗糖尿病作用机制非常复杂，涉及众多分子和细胞机制以及葡萄糖代谢与转运和胰岛素的合成等方面，包括抑制二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）、降低血糖、改善胰岛素抵抗、改善胰岛β细胞功能等[19-22]。胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）属于体内刺激胰岛素分泌的肠促胰岛素，同时促进胃排空，但二者极易被外切酶DPP-IV分解从而影响其降糖作用[23]，所以抑制DPP-IV对治疗糖尿病至关重要。酪蛋白和乳清蛋白及其肽是DPP-IV抑制剂的有效来源，其抑制特性与所含特定的氨基酸序列有直接关系，且多以高比例的疏水性氨基酸为主，例如在N端具有色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或 苯丙氨酸，在第二位具有脯氨酸或色氨酸，在C端具有脯氨酸等[9]，这些疏水性氨基酸能够增强与DPP-IV活性位点相互作用的能力[24]。此外，DPP-IV抑制剂对DPP-IV作用模式多以竞争性和非竞争性抑制为主，通过作为DPP-IV的底物与酶的作用位点相结合，从而抑制DPP-IV活性[25]。与其他糖尿病药物相比，DPP-IV抑制剂具有较少的副作用，并且已经开发出许多合成的DPP-IV抑制剂，它们在治疗II型糖尿病方面显示出非常重要的作用[26]。

3.2.1 体内实验

乳源生物活性蛋白和肽在体内的抗糖尿病作用见表2。在动物试验中发现补充酪蛋白和乳清蛋白及其肽能够改善糖尿病的并发症，例如促进褐家鼠和SW小鼠的伤口愈合、减少雄性白化小鼠的大脑神经元损伤以及减轻高血糖诱导的氧化应激所导致SD大鼠的肝损伤等[27-33]。大量人体实验表明，乳清蛋白和酪蛋白及其肽在治疗糖尿病方面具有重要作用。通过对不同年龄段的II型糖尿病患者进行膳食干预，结果发现乳清蛋白和酪蛋白及其肽能够控制餐后血糖，提高胰岛素水平，改善受试者的健康状况[34-41]。利用随机、对照、交叉试验评估II型糖尿病患者餐前乳清蛋白对骨转换的影响，发现乳清蛋白可以促进骨转换，而II型糖尿病的特点是骨折风险增加，说明乳清蛋白在治疗II型糖尿病并发症方面也能发挥作用[39]。

表2 乳源生物活性蛋白和肽在体内的抗糖尿病作用

3.2.2 体外实验

乳源生物活性蛋白和肽在体外抗糖尿病作用如表3所示。常见的乳源生物活性蛋白和肽的主要来源是牛乳、羊乳以及骆驼乳。研究发现，这些乳中的乳清蛋白和酪蛋白及其肽在预防和治疗II型糖尿病方面具有积极作用，它们通过抑制DPP-IV和α-葡萄糖苷酶来发挥抗糖尿病活性，并阻止肠促胰岛素在人体内降解，进而延长其半衰期，达到改善糖尿病的效果[42-48]。在细胞模型中，乳清蛋白和酪蛋白及其肽在STC-1细胞和HepG2细胞中可调节胰岛素分泌、抑制DPPIV活性并且改善胰岛素抵抗，这也表明它们在胰岛素抵抗和糖尿病的防治中具有潜在作用[49-52]。

表3 乳源生物活性蛋白和肽体外抗糖尿病作用

3.2.3 全乳蛋白

部分研究证明了全乳蛋白在体内的抗糖尿病作用。Yajie Zheng等人[53]通过对II型糖尿病患者每天两次10 g骆驼奶粉持续4周后，发现空腹血糖和餐后2 h血糖以及血清总胆固醇含量均有所下降。在动物试验中，通过给大鼠饲喂巴氏杀菌、粉末杀菌和蒸发杀菌3种不同的骆驼乳，发现低温加工浓缩乳是维持正常血糖水平和确保糖尿病患者最佳肾和肝功能的一种方法[54]。Yan Li等人[55]发现饲喂驴奶粉4周后，2型糖尿病大鼠血糖降低，机体清除自由基的能力增强，体内抗氧化水平升高，胰岛素抵抗得到改善。

在体外实验中，Priti Mudgil等人[56]研究骆驼乳蛋白水解物中抗糖尿病成分发现，骆驼中的乳蛋白水解物具有较强的DPP-IV抑制活性。同时，有研究表明骆驼奶及其成分还具有其他潜在的治疗特性，如抗致癌、抗高血压和肾保护潜力[56]。Alice B.Nongonierma等人[57]用胰蛋白酶水解骆驼奶，发现其蛋白质水解物具有DPP-IV抑制特性，IC50值介于（0.52±0.06）mg/mL和（1.26±0.13）mg/mL之间。

4 结果与展望

越来越多的证据表明乳制品可用于预防和治疗糖尿病，原因在于乳制品中含有包括乳蛋白质（酪蛋白、乳清蛋白及其肽类）在内的营养素。特医食品的研究中利用乳蛋白质来开发糖尿病特定全营养配方食品日益受到关注。本文结合蛋白来源和乳源生物活性物质的抗糖尿病性质对糖尿病特殊医学用途配方食品中蛋白质设计做出全面总结。

乳源生物活性蛋白及其肽具有抑制DPP-IV活性、降低血糖、改善胰岛素抵抗、改善胰岛β细胞等功能，是糖尿病特医食品中优质蛋白的重要来源。由于作用机理较为复杂，目前对于其抗糖尿病特性的研究仅局限于DPP-IV活性抑制促进肠促胰岛素分泌两个方面，对其中的肽组分、氨基酸组成等研究尚不明确。此外，许多体内外试验表明乳源生物活性成分具有抗糖尿病特性，但是否具有长期影响还尚不可知。它们虽然可以为改善血糖控制提供快速解决的方案，但是健康均衡的饮食和适当的运动才是糖尿病预防和治疗的基石。