丁苯酞胶囊联合多奈哌齐对老年血管性痴呆患者细胞因子、MMP-9、Hcy和SOD表达的影响

尤一萍 浦梦佳

(无锡市人民医院神经内科，江苏 无锡 214000 )

血管性痴呆(VD)主要是由脑血管病变导致的获得性认知损害障碍综合征，以判断力、计算力、记忆、语言、认知等认知功能减退为主要临床表现〔1，2〕。VD具体发病机制较为复杂，且患者病情多呈进行性发展，且治疗较为困难〔3，4〕。因此，采取及时有效的治疗VD方法尤为关键。多奈哌齐能够有效改善VD患者临床症状，但难以逆转或延缓其病理进程〔5〕。丁苯酞可有效改善VD患者认知障碍，抑制疾病进展，成为治疗VD的重要药物〔6〕。本文旨在探讨丁苯酞胶囊联合多奈哌齐对老年VD患者细胞因子、基质金属蛋白酶(MMP)-9、同型半胱氨酸(Hcy)和超氧化物歧化酶(SOD)表达的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择无锡市人民医院2018年1月至2020年12月老年VD患者102例，依据《中国痴呆诊疗指南》〔7〕诊断标准。运用随机数字表法分为对照组与治疗组，各51例。对照组男35例，女16例；年龄65～78岁，平均(70.74±3.53)岁；病程6个月至5年，平均(31.27±6.56)个月。治疗组男34例，女17例；年龄65～79岁，平均(70.96±4.41)岁；病程8个月至5年，平均(30.61±6.78)个月。两组临床资料比较无统计学差异(P>0.05)。纳入标准：①符合VD诊断标准，且患者经头颅磁共振成像(MRI)或CT等确诊；②患者发病持续时间超过3个月；③简易精神状态量表(MMSE)评分12～24分；④签订知情同意书。排除标准：①合并其他类型痴呆者；②合并其他神经、精神类疾病者；③重要脏器严重异常者；④过敏体质者。

1.2治疗方法 两组采取常规治疗，包括降血压、降血脂、改善脑循环、纠正酸碱水电解质平衡等。对照组：口服多奈哌齐片(5 mg；国药准字H20030472；江苏豪森药业集团有限公司)5 mg/次，每日1次；治疗组：在多奈哌齐片基础上口服丁苯酞胶囊(0.1 g；国药准字H20050299；石药集团恩必普药业有限公司)200 mg/次，每日3次。两组治疗疗程12 w。

1.3疗效标准 疗效依据《血管性痴呆的诊疗、辨证及疗效判定标准》〔8〕标准。①显效：VD患者经治疗12 w MMSE评分增加>20%，且生活能力恢复正常；②显效：VD患者经治疗12 w MMSE评分增加10%～20%，且生活能力改善；③无效：VD患者经治疗12 w MMSE评分增加<10%，且生活能力无改善。

1.4观察指标 ①观察两组日常生活能力(ADL)量表和临床痴呆评定(CDR)量表评分变化，其中ADL评分0～100分，评分越高说明VD患者日常生活能力越好；CDR量表评分越高说明VD患者痴呆越严重。②观察两组长谷川痴呆量表(HDS)评分和MMSE评分变化，HDS评分0～32.5分，评分越高说明VD患者智能越好；MMSE评分0～30分，评分越高认知功能越好。③观察两组细胞因子变化，抽取患者外周静脉血5 ml，离心，收集患者血清，以酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和IL-18水平。④观察两组血清MMP-9、Hcy和SOD水平，抽取患者外周静脉血5 ml，离心，收集患者血清，以ELISA试验测定血清MMP-9、Hcy和SOD水平。⑤观察两组不良反应。

1.5统计学处理 采用SPSS22.0软件行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组治疗总有效率比较 治疗组总有效率〔46例(90.20%)；显效32例(62.75%)、有效14例(27.45%)、无效5例(9.80%)〕高于对照组〔37例(72.55%)；显效24例(47.06%)、有效13例(25.49%)、无效14例(27.45%)〕，差异有统计学意义(χ2=5.239,P<0.05)。

2.2两组治疗前后ADL评分和CDR量表评分比较 两组治疗12 w ADL评分显著高于治疗前，而CDR量表评分显著低于治疗前(P<0.05)；且治疗组治疗12 w ADL评分显著高于对照组，而CDR量表评分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3两组治疗前后HDS评分和MMSE评分比较 两组治疗12 w HDS评分和MMSE评分显著高于治疗前(P<0.05)；且治疗组治疗12 w显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4两组治疗前后细胞因子比较 两组治疗12 w血清TNF-α、IL-6和IL-18水平显著低于治疗前(P<0.05)；且治疗组治疗12 w显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.5两组治疗前后血清MMP-9、Hcy和SOD水平比较 两组治疗12 w血清MMP-9和Hcy水平显著低于治疗前，而SOD水平显著高于治疗前(P<0.05)；且治疗组治疗12 w血清MMP-9和Hcy水平显著低于对照组，而SOD水平显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表1 两组治疗前后ADL评分和CDR量表评分比较分,n=51)

表2 两组HDS评分和MMSE评分比较分,n=51)

2.6两组不良反应比较 治疗组不良反应发生率(15.69%，其中胃肠道反应3例、乏力2例、头痛1例、嗜睡2例)与对照组(9.08%，其中胃肠反应2例、乏力1例、头痛1例、嗜睡1例)比较无统计学差异(χ2=0.793,P>0.05)。

表3 两组细胞因子比较

表4 两组血清MMP-9、Hcy和SOD水平比较

3 讨 论

VD是老年人常见的一种疾病，主要是由出血性/缺血性脑卒中导致的患者行为、认知及记忆模式改变，其本质主要为脑血流低灌注造成的严重认知功能障碍〔9,10〕。临床调查显示，VD发病率在我国为1%～3%，若不采取及时有效的治疗则可能导致患者病情持续加重，从而给患者及其家庭造成沉重负担〔11〕。多奈哌齐片是一种激活脑内胆碱酯酶(ChE)抑制剂，该药物可提高脑神经突触间隙乙酰胆碱水平，可逆性抑制ChE水解，从而促进脑内各功能区信息传递，以此可提高VD患者认知能力〔12,13〕。此外，多奈哌齐片可缓解痴呆患者认知功能障碍。丁苯酞是具有脂溶性的一种自由基清除剂。药理研究表明，丁苯酞可通过抑制花生四烯酸及其代谢产物等发挥提高脑局部血液循环、改善脑血管痉挛及抗血小板聚集等作用，且可保护线粒体功能，抑制低灌注区域神经元损伤〔14,15〕。本研究结果提示，VD患者采用丁苯酞胶囊联合多奈哌齐可获得良好临床治疗疗效；治疗组治疗12 w VD患者ADL评分高于对照组而CDR量表评分低于对照组，可见VD患者采用丁苯酞胶囊联合多奈哌齐可改善患者日常生活能力及减轻患者痴呆严重程度；也可改善患者智能和认知功能。

细胞因子与VD发生、发展关系紧密。TNF-α是主要由巨噬细胞产生的一种多肽调节因子，具有生物学活性，其与机体炎症反应和免疫反应密切相关，在维持机体稳定性、组织损伤和缺血等方面具有重要作用〔16〕。IL-6属重要的细胞因子之一，不仅能够促进神经生长因子分泌作用，同时还可促进神经元发育。研究报道，VD患者血清IL-6水平高于健康体检者〔17〕。IL-18主要是由单核巨噬细胞分泌合成的一种细胞因子，其水平变化可加重神经元细胞损伤，导致智力水平明显下降〔18〕。本研究结果提示，VD患者采用丁苯酞胶囊联合多奈哌齐可降低血清TNF-α、IL-6和IL-18水平而减轻细胞炎性反应。

MMP-9不仅介导神经干细胞迁移，同时参与脑梗死后出血、脑水肿等病理过程，能够在一定程度上反映神经功能缺损程度〔19〕。Hcy是脑血管独立危险因素，高Hcy水平可造成患者精神行为异常及认知功能障碍，认为可能是通过损伤脑部血管功能障碍，而造成脂代谢紊乱及神经细胞氧化应激紊乱等，促进Tua蛋白过度磷酸化及淀粉样蛋白沉积〔20〕。SOD是一种抗氧化物质，其水平下降提示机体抗氧化能力下降。研究报道，VD患者血清SOD水平明显升高〔21〕。本研究结果提示，VD患者采用丁苯酞胶囊联合多奈哌齐可降低血清MMP-9和Hcy水平及提高SOD水平。

综上，丁苯酞胶囊联合多奈哌齐对老年VD患者疗效良好，可降低细胞因子TNF-α、IL-6和IL-18水平，降低MMP-9和Hcy水平，提高SOD水平。