氨甲环酸在老年股骨颈骨折患者围术期应用的有效性和安全性

肖聪 张少云 李碧蓉 李红娇 汪杨琼 陈鹏丽 姜义山

(绵阳市第三人民医院 四川省精神卫生中心骨科，四川 绵阳 621000)

股骨颈骨折是老年髋部骨折最常见的类型之一〔1〕，其往往需要手术治疗，而手术常常引起大量失血，导致贫血的发生和加重。术后贫血可导致患者器官功能损害，住院时间延长，死亡率升高〔2〕。因贫血所致的输血还可能增加过敏反应和病毒传播的风险〔3〕。因此，减少股骨颈骨折围术期失血和输血是一个至关重要的问题。

氨甲环酸(TXA)是一种合成的赖氨酸类似物，其可通过抑制纤溶达到减少失血的效果〔4〕。研究证实TXA能有效减少髋关节置换术患者围术期的失血量，降低输血率，且不增加术后静脉血栓的发生风险〔5～7〕。但对于因股骨颈骨折而行髋关节置换的患者研究较少。既往研究发现，股骨颈骨折患者行髋关节置换术时应用TXA也可取得减少失血量、降低输血率的效果，但研究多为回顾性研究，病例数较少，对于TXA的安全性结论不一致〔8～11〕。本研究旨在探讨围术期静脉应用TXA的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年9月至2019年10月因股骨颈骨折行手术治疗的患者共80例。纳入标准：① 因单侧股骨颈骨折选择行关节置换术者；② 患者年龄≥60岁；③ 自愿参加临床试验并签署知情同意书、依从性良好者。排除标准：① 开放性骨折、病理性骨折或陈旧性股骨颈骨折者；② 多发性创伤或骨折者；③ 明确对TXA过敏或有使用禁忌者；④ 手术前有输血者；⑤ 既往合并深静脉血栓形成或肺栓塞病史者；⑥ 肝肾及凝血功能异常者；⑦ 术前下肢静脉彩超发现血栓形成者；⑧ 服用其他抗凝药或阿司匹林停药不足1 w者。本研究经医院医学伦理委员会批准(2018-009)，研究方案在中国临床试验注册中心注册通过(注册号：ChiCTR1800018110)。采用随机法将所有患者分为TXA组和对照组，TXA组40例，于手术切皮前10 min静脉滴注TXA(贝瑞宁，重庆，国药准字 H20031101，100 ml∶1 g) 1 g，3 h后再次静脉滴注TXA 1 g；对照组40例，于相同时间分别静脉滴注100 ml生理盐水。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2围术期处理 所有患者手术由1位高年资医师完成，根据患者选择行全髋关节置换术(THA)或半髋关节置换术(HHA)。术日清晨采用1 000 ml平衡液扩容，术前30 min预防性静脉输入抗生素，根据分组使用TXA或生理盐水。麻醉方式采用全身麻醉，手术全程控制性降压(平均动脉压70～80 mmHg)。采用髋关节后外侧入路、非骨水泥髋关节假体完成手术。所有患者术中仔细操作、严格止血，缝合髋关节囊并关闭切口前安置引流管，术后48 h内拔除引流管。所有患者术中未采用自体血回输，术中及术后根据患者生命体征及血红蛋白水平决定是否行异体输血，当患者血红蛋白<70 g/L或70～100 g/L伴头昏、面色苍白、心悸等症状性贫血表现时由高年资医生判断是否给予输血〔12〕。

根据《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》〔13〕指导抗凝用药方案，入院后第2 d开始采用低分子肝素(赛诺菲，美国)抗凝治疗，于术前12 h停用，根据切口引流情况于术后12 h再次开始抗凝治疗，以后每隔24 h按常规剂量使用至出院。出院后口服利伐沙班(拜耳，美国)10 mg，1次/d，至术后10～14 d。患者在使用抗凝药物过程中如果发生出血倾向，则由主管医生判断是否应该停药。

表1 两组一般资料比较

1.3数据收集 ①一般人口学资料：年龄、性别、身高、体重，根据身高、体重计算BMI；②术前并发症情况，并进行ASA分级评估；③入院时、术日清晨及术后1、3 d血红蛋白水平，根据术日清晨与术后最低值之差算出血红蛋白最大下降值；④入院时、术日清晨及术后1、3 d血细胞比容水平，根据术日清晨与术后最低值之差算出血细胞比容最大下降值，根据血细胞比容通过Gross方程〔14〕与Nadler方程〔15〕计算围术期总失血量；⑤手术时间、手术方式、术中出血量、术后引流量，术中及术后输血情况；⑥术后并发症发生情况：术后3 d复查下肢静脉彩超评估血栓发生情况，随访患者至术后3个月观察肺栓塞、伤口感染等并发症发生情况。

1.4统计学方法 采用PASS2011软件(NCSS，美国)完成样本量计算，根据之前的研究结果〔8〕，股骨颈骨折行半髋关节置换患者术前静脉输入TXA 15 mg/kg，围术期总失血量为488.54 ml，预设研究目标为总失血量减少达200 ml以上，采取α为0.05，Power为0.80，计算每组样本量应不少于35例。采用SPSS24.0软件进行独立样本t检验、χ2检验或Fisher确切概率检验。

2 结 果

2.1两组围术期血红蛋白及血细胞比容水平比较 入院及术日清晨血红蛋白及血细胞比容比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后第1、3天TXA组血红蛋白及血细胞比容明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，TXA组血红蛋白及血细胞比容最大下降值明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2两组手术相关指标、失血量、输血情况及并发症情况比较 两组手术时间、手术方式及术后住院日差异无统计学意义(P>0.05)。TXA组总失血量、术中失血量、术后引流量、输血率及输血量均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。术后3个月随访两组下肢肌间静脉血栓及深静脉血栓形成情况差异无统计学意义(P>0.05)。无患者发生肺栓塞或伤口感染情况。见表3。

表2 两组围术期血红蛋白及血细胞比容水平比较

表3 两组手术相关指标、失血量、输血情况及并发症情况比较

3 讨 论

老年股骨颈骨折患者常采用THA或HHA，手术造成的失血会导致或加重患者贫血，加之老年患者营养水平差、造血功能减低，贫血相关的并发症及随之而来的输血影响了患者术后康复，甚至延长了住院时间、增加了术后并发症和死亡的发生率。

关于TXA在股骨颈骨折围术期应用的有效性，目前已有较多研究报道。Lee等〔9〕在一项涉及271例因股骨颈骨折行HHA患者的研究中发现，术前静脉滴注1 g TXA可降低术后第1天血红蛋白下降>20 g/L的患者比例，并降低输血率。Xie等〔8〕在类似的研究中纳入609例患者，其中289例于术前静脉滴注 15 mg/kg TXA，结果发现相较对照组，静脉应用TXA可降低患者的输血率，由于失血量的减少，其术后第1、3天的血红蛋白水平也相应提高。然而，这些研究都是回顾性研究，论证等级较低。一项Meta分析纳入了11项随机对照研究(892例患者)，结果发现在髋部骨折围术期静脉应用TXA减少了326.64 ml(P<0.001)的总失血量，且显著降低了输血风险〔16〕。但研究中包含较多的股骨转子间骨折患者，因股骨颈骨折行手术治疗的病例数相对较少。

由于静脉应用TXA的半衰期约为3 h〔4〕，本研究于术前及术后3 h 2次静脉应用1 g TXA，结果发现，与对照组相比，总失血量减少了380.56 ml，输血率降低了20%，术后第1、3天血红蛋白水平均高于对照组(P<0.05)。这与Watts等〔17〕研究结论一致，其在一项随机双盲对照研究中纳入 138 例股骨颈骨折手术患者并随机分为两组，试验组在切皮前及关闭切口时分别静脉滴注 15 mg/kg TXA，对照组在相同时间点给予等量生理盐水。结果发现，无论行HHA或THA，静脉应用TXA组术后第3天的总失血量降低达 300 ml，输血率和输血量也低于对照组。因此，静脉应用TXA可有效减少股骨颈骨折围术期失血量，降低输血率，并有利于提高术后血红蛋白水平。

对于TXA应用增加血栓风险的担忧是阻碍其在创伤骨科广泛应用的主要原因。股骨颈骨折患者往往高龄且并发症较多，再加上创伤后早期血管内膜损伤，患肢制动导致静脉血流瘀滞，因而属于TXA应用的“高危”人群。然而，基础研究已经证实，TXA仅在血栓形成部位抑制纤维蛋白溶解，对于全身血管并无影响〔18〕。尽管Zufferey等〔11〕研究发现TXA的应用可能增加了术后6 w的血栓事件风险，并对TXA的安全性表达了担忧，但之后的回顾性研究〔8，9〕及前瞻性研究〔17〕均未发现增加的血栓事件发生率。本研究两组患者术后均常规进行了下肢静脉彩超检查，结果发现两组下肢肌间静脉和深静脉血栓形成的风险是相当的(P>0.05)，在术后3个月的随访中均未发现肺栓塞等并发症，这与Meta分析结果是一致的〔16〕。

然而，本研究仍存在以下不足之处：① 由于本研究为前瞻性研究，病例选择标准较为严格，因此，入选的病例数较少，纳入更多的病例数将有利于得出更加可信的结果；② 本研究中股骨颈骨折患者均选择THA或HHA，尽管组间差异无统计学意义，但对照组行THA患者数量相对较多，可能产生更多的术中失血，因而对结果造成偏倚；③ 患者术后随访时间较短，未能观察到可能的不良事件，对于得出TXA安全性的结论证据尚显不足。但是，由于TXA的半衰期仅约3 h，给药后24 h时约80%药物已经排泄至体外，因此随访3个月对于观察药物不良反应可能已经足够。

综上，本研究通过前瞻性随机对照试验发现，老年股骨颈骨折患者行关节置换术围术期静脉应用TXA可减少失血量，降低输血率，有利于提高术后血红蛋白水平，且不增加术后血栓事件的发生风险。然而，通过本研究我们发现仍有以下问题需进一步探索：① 伤后早期的TXA应用：本研究发现股骨颈骨折患者术前血红蛋白水平较入院时平均降低约10 g/L，这与患者伤后骨折部位存在隐性失血有关〔19〕，而隐性失血与伤后纤维蛋白溶解增多密切相关，国际性CRASH-2研究已经证实在伤后早期应用TXA可减少急性失血并降低失血所致的死亡率，因此在髋部骨折伤后早期应用TXA可能是减少失血的一大突破口〔20〕。②TXA用药的最佳方案：目前报道的TXA在股骨颈骨折围术期静脉应用方案各不相同，用药时机、剂量、次数尚未达成共识，仍需更多的研究探索最佳的静脉应用方案。除此之外，探索其他用药途径如口服用药、局部应用及联合应用的有效性也是研究的方向之一〔10〕。③ TXA在髋部骨折围术期的拓展性应用：探索TXA联合其他围术期血液管理措施，如铁剂、促红细胞生成素的联合应用纠正贫血〔12〕、控制性降压、限制性输血等，将有利于建立系统、规范的髋部骨折患者血液管理方案。