血清睾酮与老年女性非酒精性脂肪肝的相关性

张燕 刘畅 李滨

(青岛市中医医院(青岛市海慈医院)肝胆内科，山东 青岛 266033)

随着社会经济的发展，我国人群非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病率逐步上升。NAFLD是一种主要局限于肝脏的代谢性疾病，严重时能够进展为慢性肝炎、肝脏纤维化甚至是肝细胞肝癌。目前学术界认为NAFLD与全身代谢综合征互为因果关系，NAFLD既是代谢综合征在肝脏的具体表现，也是促进代谢综合征的实体〔1〕。越来越多的研究表明，性激素水平与代谢综合征的多种具体疾病实体存在显著相关性〔2～4〕。睾酮是一种同化激素，主要由睾丸或卵巢/胎盘分泌产生。现有研究认为睾酮对机体葡萄糖及脂质代谢具有重要的调控作用〔5〕。横断面流行病学研究发现，男性NAFLD患者疾病严重程度与血睾酮水平显著相关〔6〕。目前关于女性NAFLD与血睾酮水平之间关系的研究较少，本研究拟探讨绝经后老年女性患者血睾酮水平与NAFLD的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2018年1月至2021年1月青岛市海慈医院收治的老年女性NAFLD患者81例。纳入标准：(1)根据2018年中华肝脏病学会关于NAFLD指南诊断〔7〕诊断明确；(2)患者临床资料齐全。排除标准：(1)患者大量酗酒(每周饮酒量超过70 g)；(2)患者合并病毒性肝炎(即乙肝表面抗原或丙肝抗体阳性)；(3)患者入组前未服用激素类药物或考虑存在药物性肝损伤；(4)患者无合并其他类型肝损伤，如自身免疫性肝病、遗传性肝病或梗阻性肝功能不全等；(5)无合并恶性肿瘤、肾功能不全等。另选取55例老年女性体检者为阴性对照。

1.2临床和实验室检查结果收集 所有患者空腹采集外周静脉血，通过化学发光法检测血清总睾酮、性激素结合球蛋白和硫酸脱氢表雄酮水平。睾酮在血液中主要3种形式存在：游离状态、与白蛋白松散结合状态及与性激素结合球蛋白紧密结合的状态。生物有效性睾酮指游离状态睾酮和与白蛋白松散结合状态睾酮之和。利用Vermeulen公式〔8〕计算游离睾酮及生物有效性睾酮水平。通过电子病历系统收集患者年龄、血生化、肝功能及超敏C-反应蛋白等指标。胰岛素抵抗指数通过稳态模型进行计算，胰岛素抵抗指数=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mIU/ml)/22.5。

1.3NAFLD影像学评估 所有NAFLD患者常规行肝脏超声检查。根据肝脏超声回声强度将NAFLD半定量分为1～3级，分别代表轻度NAFLD、中度NAFLD和重度NAFLD。

1.4统计学分析 采用SPSS23.0软件进行χ2检验、t检验、Manny-WhitneyU检验及Logistic回归分析。利用线性趋势检验比较NAFLD不同严重程度患者血清睾酮、游离睾酮和生物有效性睾酮的变化趋势。构建受试者工作特征(ROC)曲线，明确各指标鉴别患者有无NAFLD的最佳切割值(Cut-off)、曲线下面积(AUC)及敏感性和特异性。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 与对照组相比，NAFLD组体重指数、高血压和糖尿病比例、三酰甘油、糖化血红蛋白、空腹血糖、胰岛素抵抗指数、碱性磷酸酶、血尿酸水平、超敏C-反应蛋白、总睾酮、游离睾酮和生物有效性睾酮水平均显著升高(均P<0.05)，而性激素结合球蛋白、高密度脂蛋白和白蛋白水平均显著下降(均P<0.05)，见表1。

2.2Logistic回归分析 在校正了年龄、体重指数、高血压、糖化血红蛋白、三酰甘油和超敏C-反应蛋白后(即模型3)，总睾酮及生物有效性睾酮与NAFLD无显著相关性(均P>0.05)。游离睾酮水平越高，患者NAFLD风险越大，在校正了上述混杂因素后仍具有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表1 两组临床和实验室检查指标比较

表2 总睾酮、游离睾酮与生物有效性睾酮与NAFLD的Logistic回归模型

2.3不同NAFLD严重程度与睾酮的关系 轻度、中度和重度NAFLD患者总睾酮、游离睾酮和生物有效性睾酮水平逐步升高。见表3。Spearman相关性分析提示患者NAFLD严重程度与总睾酮、游离睾酮和生物有效性睾酮水平显著相关(P<0.01)，见图1。

表3 不同NAFLD严重程度患者总睾酮、游离睾酮及生物有效性睾酮比较

图1 不同NAFLD严重程度与患者总睾酮、游离睾酮及生物有效性睾酮的相关性

2.4总睾酮、游离睾酮和生物有效性睾酮鉴别有无NAFLD的ROC曲线 游离睾酮区分有无NAFLD的AUC显著高于生物有效性睾酮和总睾酮(P<0.001)。其中，总睾酮和生物有效性睾酮的特异性最高，见表4，图2。

表4 总睾酮、游离睾酮和生物有效性睾酮鉴别有无NAFLD的ROC曲线结果

图2 总睾酮、游离睾酮和生物有效性睾酮鉴别患者是否有NAFLD的ROC曲线

3 讨 论

近些年研究发现，睾酮对机体心血管系统稳态及代谢性疾病的发生和进展起重要调节作用。NAFLD是一种主要局限于肝脏的代谢性疾病，与肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗等密切相关〔9〕。本研究NAFLD组体重指数、高血压和糖尿病患者比例、糖化血红蛋白、空腹血糖及胰岛素抵抗指数显著升高，与既往文献报道一致〔10〕。

本研究发现患者血清游离睾酮水平是NAFLD的独立危险因素。目前关于雄激素在女性NAFLD种的作用报道较少。动物模型研究发现，添加雄激素能够诱导雌性动物产生肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征的表型〔11〕。针对多囊卵巢综合征的流行病学调查显示，该类人群发生NAFLD的比例较正常人群显著上升，且与患者的高雄激素血症密切相关〔12,13〕。Sarkar等〔14〕研究发现，女性绝经前血浆游离睾酮水平能够预测绝经后NAFLD的风险。

游离睾酮和生物有效性睾酮是体内睾酮发挥生物学活性的具体形式。其中，游离睾酮能够直接与细胞进行相互作用，而生物有效性睾酮主要是一种储存形式及激活睾酮相关的信号通路〔15〕。本研究发现，在校正了混杂因素后游离睾酮仍是女性NAFLD的危险因素，且其与NAFLD的严重程度显著相关。越来越多的证据表明，循环的游离睾酮水平与多种代谢综合征密切相关〔16～19〕。有研究发现，游离睾酮水平越高，绝经前NAFLD患者肝脏脂肪变性和纤维化程度越严重〔16〕。Polyzos等〔17〕研究表明仅生物有效性睾酮与绝经后妇女NAFLD风险无关，而Wang等〔18〕研究表明血清游离睾酮和生物有效性睾酮均与NAFLD风险正相关。基础研究发现，动物肝脏细胞脂质组装相关蛋白基因表达显著下调，三酰甘油合成所需的磷酸化反应被抑制，从而使得肝脏脂肪变性减轻〔19〕。

既往大多数关于睾酮与NAFLD关系的研究局限于仅检测总睾酮。本研究结果提示，在校正了混杂因素后，总睾酮与NAFLD风险无显著关系，而游离睾酮仍有NAFLD风险显著相关。此外，目前研究认为睾酮与NAFLD的关系具有性别特异性，即多数研究发现睾酮过低与男性NAFLD风险相关，而睾酮过高与女性NAFLD风险相关〔20〕。这种性别差异性的具体机制目前尚不清楚，可能与女性本身睾酮水平显著低于男性或雌激素的作用有关。

综上，游离睾酮升高是患者NAFLD的独立危险因素。因而，血清游离睾酮水平与老年女性患者NAFLD风险显著相关，检测血清睾酮水平有助于NAFLD的诊断。