误诊为干燥综合征的Gitelman 综合征一例

曾文橙 李晓娟 骆嘉欢 李谦华 孙侃 戴冽 莫颖倩

干燥综合征是风湿免疫科第二大常见病，可累及肾脏，以肾小管间质损害为主。10%～40%的干燥综合征患者出现Ⅰ型远端肾小管酸中毒（dRTA）和反复低钾血症。故当遇到反复低钾血症的育龄期女性，若抗核抗体（ANA）和（或）抗干燥综合征A（SSA）抗体阳性，临床医师常高度疑诊为干燥综合征合并Ⅰ型dRTA。然而除常见病外，临床医师尚需认识其他少见的肾性失钾病因。本文分析了一例曾误诊为干燥综合征的成年起病Gitelman 综合征，以期提高临床医师对于反复低钾血症的鉴别诊断能力。

病例资料

一、主诉、病史及体格检查

患者女，38 岁。因低钾血症8 年，伴低钾麻痹半年于2021 年2 月3 日收入中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科。患者于8 年前妊娠住院时发现血钾低（具体数值不详），当时无全身乏力及肢体麻木，无肌肉疼痛，诊断为“低钾血症”，予补钾治疗。出院后未复查血钾及补钾治疗，其间无明显不适。直至半年前出现四肢抽搐及麻木、全身乏力、恶心呕吐、胸闷气促、心悸，在当地医院查血钾2.60 mmol/L，同步24 h 尿钾142.77 mmol/L（正常参考值范围51～102 mmol/L），予补钾等对症治疗后症状好转出院。出院后持续口服“氯化钾颗粒1 袋每日3 次、螺内酯20 mg 每日2 次、氯化钾缓释片1 g 每日3 次、门冬氨酸钾镁2 片每日3次”，但患者仍然感全身疲乏，并多次出现四肢麻木、双小腿肌肉发作性抽搐、痉挛，多次复查血钾水平为2～3 mmol/L。2 个月前再次被收入当地医院，查血钾3.02 mmol/L，尿pH 7.5，尿比密1.009；ANA（+），1∶100 斑点型（免疫荧光法），抗SSA抗体（+），抗Ro-52 抗体（+），临床高度疑诊为“干燥综合征”，并进一步行干眼症筛查，结果示双眼角膜荧光染色（-），Schirmer 泪液分泌试验：右眼12 mm/5 min，左眼 13 mm/5 min；双眼泪膜破裂时间均为6 s。唇腺活组织检查（活检）病理示（下唇）涎腺小叶结构存在，腺泡未见明显萎缩，可见导管扩张，间质轻度纤维增生，伴少量淋巴细胞浸润（＜ 50 个淋巴细胞），并且经补钾等治疗无明显好转，遂以“反复低钾血症查因”收入我院。患者否认起病以来因减重等长期自行催吐，无长期使用利尿剂或泻药等药物，也未曾使用胰岛素及胰岛素促泌剂。精神欠佳，饮食、睡眠及大小便正常。既往无高血压、糖尿病史。

入院体格检查：体温36.8 ℃，呼吸20 次/分，脉搏78 次/ 分， 血压125/75 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）。 体质量53 kg， 身高157 cm，BMI 21.5 kg/m。精神差，龋齿1～2 个，口腔可见唾液池，心、肺、腹等查体无特殊，四肢肌力正常。Trousseau 征（+），见图1。

图1 患者Trousseau 征

二、实验室及辅助检查

患者血常规结果均正常。血CRP 11.3 mg/L，ESR 27.0 mm/h。血生化结果示钾2.9 mmol/L，镁0.32 mmol/L，钠136.9 mmol/L，氯91.4 mmol/L，钙2.44 mmol/L，磷 1.58 mmol/L，血清肌酐 70 μmol/L，白蛋白 43.7 g/L， 磷酸肌酸激酶 56 U/L，CKMB 10 U/L。血气分析示pH 7.456，实际碳酸氢根（HCO）浓度 28.3 mmol/L，标准HCO浓度28.0 mmol/L， 钾离子2.40 mmol/L， 氯离子97.0 mmol/L，标准碱剩余4.4 mmol/L，实际碱剩余4.0 mmol/L，阴离子间隙 12.5 mmol/L。基础卧位血管紧张素Ⅰ为6.34 ng/L（0 ℃）和20.54 ng/L（37 ℃），基础卧位肾素活性（PRA）为14.20 ng/（mL·h）［正常参考值范围0.15～2.33 ng/（mL·h）］；基础立位血管紧张素Ⅰ为6.99 ng/L（0 ℃）和24.00 ng/L（37 ℃），基础立位PRA 为17.01 ng/（mL·h）［正常参考值范围0.10～ 6.56 ng/（mL·h）］。基础卧位醛固酮为353 ng/L（正常参考值范围30～160 ng/L），基础立位醛固酮为486 ng/L（正常参考值范围70～300 ng/L）。甲状腺指标均正常。血浆甲氧基肾上腺素类物质3 项均未见异常。血皮质醇节律为483 nmol/L（上午8 时）、372 nmol/L（下午4 时）、35 nmol/L（凌晨0 时），血ACTH 正常。IgA、IgM、IgG、IgG4、轻链κ、轻链λ、RF 均正常。ANA 2.13 S/CO（ELISA，正常参考值范围0～1 S/CO），抗双链DNA（dsDNA）（-），抗SSA 抗体（++），抗Ro-52 抗体（+++），抗SSB 抗体（+）。尿常规示pH 7.5，尿比密 1.009，尿蛋白（-），24 h 检测尿量2.0～2.5 L、尿钾 160 mmol/L（正常参考值范围51～102 mmol/L）、尿钙1.3 mmol/L（正常参考值范围2.5～7.5 mmol/L）、尿钠 155 mmol/L（正常参考值范围130～220 mmol/L）、尿氯 287.5 mmol/L（正常参考值范围170～255 mmol/L）。非刺激唾液流率为3.566 mL/5 min。心电图示窦性心律，早期复极改变。肾上腺CT 平扫+增强+三维重建示左侧肾上腺外侧肢及结合部增粗，拟增生可能；双肾囊肿。

二代基因测序示SLC12A3 基因（NM-000339.2）可能存在20～24 号外显子纯合缺失（拷贝数为0），见图2。由于二代测序的局限性，故进一步行实时荧光定量PCR 进行验证，确认SLC12A3 基因20～24 号外显子纯合缺失。最终确诊为先天性Gitelman 综合征。

图2 二代基因测序图

三、诊疗经过

入院后予10%氯化钾溶液10 mL 每日3 次、氯化钾缓释片2 g 每日3 次、氯化钾注射液15 mL加入氯化钠500 mL 每日静脉滴注补钾，门冬氨酸钾镁3 片每日3 次治疗。2021 年2 月3 日至2 月6日复查血钾水平仍偏低（2.57～2.90 mmol/L），血镁水平低至0.32 mmol/L。2 月8 日患者出现急性手足搐动，Trousseau 征（+），考虑与严重低镁血症有关，予20%硫酸镁20 mL 加入5%葡萄糖250 mL缓慢静脉滴注后症状逐渐好转。2 月9 日以后复查血钾均正常（3.50～3.64 mmol/L）；血镁一过性恢复正常（0.98 mmol/L），但其后又下降至低值（0.48 mmol/L）。加用螺内酯、门冬氨酸钾镁、贝那普利，并于2 月20 日加服膳食补充剂苏糖酸镁1 粒（含镁48 mg）每日3 次。2 月22 日复查血镁0.54 mmol/L，无再发肌肉痉挛及胃肠道不适，予带药出院，并嘱患者增加食盐摄入量。出院后门诊随访1 月余，患者无诉四肢痉挛、抽搐，无恶心、呕吐、腹痛等不适，复查血钾及血镁均正常（图3）。

图3 患者从发病到治疗过程中血钾、血镁水平及相关的治疗药物

讨 论

Gitelman 综合征是一种罕见的失盐肾小管病，属于常染色体隐性遗传病，由编码钠氯同向转运体（NCCT）的溶质载体家族12 成员3（SLC12A3）基因异常引起。人类SLC12A3 基因位于16q13，编码的NCCT 蛋白位于远曲小管上皮主细胞顶端膜，介导小管液中的钠离子和氯离子主动转运进入上皮主细胞，是远曲小管重吸收钠氯的启动环节。SLC12A3 基因异常导致NCCT 蛋白结构和功能障碍，引起远曲小管重吸收钠氯减少，导致低钠血症、低氯血症、代谢性碱中毒、碱性尿；加上血容量减低引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统继发性激活，尿钾排泄进一步增加。同时，远曲小管上瞬时受体蛋白阳离子通道亚单位5 介导的钙重吸收增加而致低尿钙。虽然Gitelman 综合征为基因遗传性疾病，但临床表型差异较大，迟发型病例可于青春期或成年后发病，首诊于内科，如本例患者最早于30 岁妊娠时发现低钾血症，而直到38 岁才出现典型的临床表现。此外，个别Gitelman 综合征患者可能因钠的丢失和血容量不足而致尿酸排泄分数下降、痛风性关节炎而就诊。

本例患者为育龄期女性，反复低钾血症伴碱性尿、尿钾升高，多次查ANA 及抗SSA 抗体阳性，外院曾疑诊干燥综合征合并Ⅰ型dRTA。但患者无明显口干、眼干，进一步检查非刺激唾液流率、角膜荧光染色、Schirmer 泪液分泌试验及唇腺活检均阴性，故不支持干燥综合征的诊断。ANA 可见于正常人，其中抗SSA 抗体是最常见的一种ANA。基于不同检测方法及检测人群，1.7%～17.0%的正常人可检出抗SSA 抗体阳性。因此仅凭ANA 及抗SSA 抗体阳性不能诊断结缔组织病，需结合临床表现及其他免疫学指标方能确定。反思本例患者的误诊经过，对于反复低钾血症的患者应根据酸碱失衡及电解质紊乱类型进行鉴别诊断，而不是仅仅关注自身抗体。

虽然Gitelman 综合征与Ⅰ型dRTA 同样累及远端肾小管，均可因尿排钾增加而致反复低钾血症，且均可伴碱性尿；但2 种疾病的机制截然不同。Gitelman 综合征累及的是远曲小管（即远端肾小管前段），主要病理生理改变是上皮主细胞重吸收钠氯障碍，表现为代谢性碱中毒、低血氯及尿钙减少；而Ⅰ型dRTA 累及的是远端肾小管后段，主要病理生理改变是上皮A 型闰细胞主动分泌氢离子障碍，碳酸分解受抑而致碳酸氢根产生减少，氢离子增加而致代谢性酸中毒，氯离子/碳酸氢根反向转运体转运减少引起血液中氯离子无法排出致高血氯，dRTA 时肾小管对钙离子重吸收减少而致尿钙增加。因此血生化的代谢性酸碱失衡类型、血氯、尿钙有助于明确区分2 种疾病。本例患者表现为代谢性碱中毒、低血氯、低血镁、低尿钙，因此可排除Ⅰ型dRTA，见表1。另外，有学者报道干燥综合征可合并除Ⅰ型dRTA 以外的其他肾性失钾原因。因此，即使干燥综合征诊断明确，也应通过酸碱失衡及电解质紊乱类型来判断具体肾性失钾原因。

表1 根据酸碱失衡及电解质紊乱类型鉴别Gitelman 综合征、Bartter 综合征与Ⅰ型dRTA

低镁血症是Gitelman 综合征鉴别于Bartter 综合征的重要临床表现。其发病机制可能是负责重吸收镁离子的远曲小管顶端膜侧镁通道TRPM6 蛋白间接失活，导致尿排镁增加。本例患者起初使用醛固酮拮抗剂、ACEI 配合大剂量补钾治疗，但低镁血症仍不能纠正。然而，静脉使用1 次硫酸镁后血镁恢复正常，血钾基本能达到控制目标甚至正常。故对于Gitelman 综合征合并低镁血症的患者，应重视补镁，因长期低镁血症患者同时会伴有低钾血症，并使补钾治疗变得困难。虽然Gitelman 综合征的治疗原则可简单总结为个体化终生口服补钾或镁，且多数症状在补钾或补镁后得以改善，但部分患者顽固性低镁血症不易纠正。静脉用硫酸镁能快速有效纠正低镁血症，如本例患者出现急性手足搐动时的救治，但其有较多的不良反应，不能长期使用，无法满足Gitelman 综合征患者终生补镁的需求，故个体化口服补镁才是治疗的首选。

对于Gitelman 综合征患者，建议补镁的起始剂量为300 mg/d，补镁治疗的目标值为血镁0.6 mmol/L 以上。目前国内口服含镁的药物有硫酸镁和门冬氨酸钾镁。口服硫酸镁不易被肠道吸收，且高剂量时可导致渗透性腹泻，反而加重钾镁的丢失，故常用作导泻，而非用作补镁。门冬氨酸钾镁每片含镁仅11.8 mg，即使每日口服最大剂量（3片），也仅补镁106.2 mg。国内临床口服镁盐尚不能满足补镁的需求。有研究表明在标准化条件下，有机镁盐比无机化合物的生物利用度略高。本文首次提出了一种口服膳食补充剂的治疗方法，建议患者服用每粒含镁48 mg 的苏糖酸镁，每日4 粒共补镁192 mg；同时联合门冬氨酸钾镁，可接近300 mg/d 的补镁要求。患者治疗后血镁和血钾恢复正常，未再出现急性手足搐动，Trousseau 征转阴性。目前建议补镁根据血镁水平和胃肠耐受情况进行剂量滴定。鉴于大剂量补镁可能会导致严重不良反应，如胃溃疡、呕吐或腹泻，故临床医师应尽可能平衡补镁治疗目标值与不良反应风险，制定个体化治疗方案。为提高口服补镁的胃肠耐受，常分2～4 次服用，最好随餐服用。

综上所述，对于因自身抗体阳性而就诊的反复低钾血症患者，除了考虑干燥综合征外，更应及早根据酸碱失衡及电解质紊乱类型进行鉴别诊断，以免被特异性不高的ANA 和抗SSA 抗体所误导。