血清CEA、sEC、sTNFR⁃P55预测乳腺癌术后转归的意义

王然然 甄桂新 刘昆 卢艳青 刘兰杰 李会军 王艳丽

乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下发生增殖失控的现象，患者早期无典型症状易被忽视，确诊时一般已发展至中晚期，往往错过最佳治疗时间［1］。乳腺癌主要治疗方式为手术，通过切除体内可产生雌激素以及刺激雌激素生成的有关组织器官达到降低雌激素生成和抑制肿瘤生长目的，但部分患者仍会发生复发转移，从而导致死亡。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）属于非特异性肿瘤标志物，临床应用广泛，在乳腺癌早期诊断、疗效评估中有一定价值。可溶性E⁃钙黏蛋白（soluble E⁃cadherin，sEC）是E⁃钙黏蛋白经裂解产生的可溶性片段，在肿瘤患者血清、尿液中水平明显升高，对其诊断及治疗均具有显著作用。可溶性肿瘤坏死因子受体P55（（soluble tumor necrosis fac⁃tor receptor⁃p55，sTNFR⁃P55）是由细胞表面的膜结合肿瘤坏死因子经蛋白激酶作用裂解而成，可促进细胞程序凋亡［4］。本研究对血清CEA、sEC、sTNFR⁃P55 在预测乳腺癌术后转归中的临床价值进行探讨，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2018年7月在保定市第二中心医院接受手术的132 例乳腺癌患者为研究对象，纳入标准：①符合乳腺癌相关诊断标准［5］并经临床相关检查确诊；②患者年龄＞18 岁；③具备正常、沟通理解能力；④首次接受手术者。排除标准：①合并精神系统疾病，存在认知障碍者；②合并实质性脏器严重功能不全及其他恶性肿瘤者；③术前接受其他治疗者；④病变广泛或确认为多中心病灶者；⑤妊娠、哺乳期者；⑥炎性乳腺癌者。本研究经院医学伦理委员会批准，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

统计患者性年龄、体质指数、文化程度、发病部位、肿瘤大小、肿瘤分期、病理类型、绝经情况、手术方式等临床资料。采集研究对象空腹静脉血4 mL，离心处理后取血清，应用酶联免疫吸附法测定CEA、sEC、sTNFR⁃P55 水平。随访方式：所有患者出院后每3 个月进行一次随访，以肿瘤复发、转移作为终点事件，复发包括同侧乳房、胸壁复发或乳腺内、腋窝淋巴结等局部复发，转移包括对侧锁骨区淋巴结、骨髂、肺、肝等部位转移，并经临床相关检查确诊［6］。随访至2020年12月31日止。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件进行分析处理，计数资料采取n（%）表示，行χ2检验，计量资料采取（）表示，行t检验，乳腺癌术后复发转移影响因素采用单因素、多因素Logistic 回归分析，受试者工作特征（ROC）曲线分析评价血清CEA、sEC、sTNFR⁃P55 对乳腺癌术后复发转移的预测价值，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌复发转移单因素分析

截止随访，共35 例发生复发转移（复发转移组），97 例未发生复发转移（未复发转移组）。两组年龄、体质指数、文化程度、发病部位、肿瘤最大直径、肿瘤分期、病理类型、绝经情况、手术方式比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组CEA、sEC、sTNFR⁃P55 水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 乳腺癌复发转移单因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Univariate analysis of recurrence and metastasis of breast cancer［n（%），（±s）］

表1 乳腺癌复发转移单因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Univariate analysis of recurrence and metastasis of breast cancer［n（%），（±s）］

因素年龄（岁）＜30 30～40～50～≥60体质指数（kg/m2）文化程度初中及以下高中或中专大专及以上发病部位左乳右乳双侧乳肿瘤最大直径（cm）＜2≥2肿瘤分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期病理类型浸润性导管癌浸润性小叶癌混合癌其他是否绝经是否手术方式保乳全切CEA（ng/mL）sEC（ng/mL）sTNFR⁃P55（pg/mL）复发转移组（n=35）0（0.00）5（14.29）13（37.14）8（22.86）9（25.71）21.82±1.14 8（22.86）16（45.71）11（31.43）21（60.00）13（37.14）1（2.86）8（22.86）27（77.14）7（20.00）15（42.86）13（37.14）27（77.14）1（2.86）3（8.57）4（11.43）13（37.14）22（62.86）9（25.71）26（74.29）17.86±5.35 2342.68±272.80 121.39±35.41未复发转移组（n=97）1（1.03）13（13.40）39（40.21）20（20.62）24（24.74）21.47±0.92 16（16.49）49（50.52）32（32.99）40（41.24）56（57.73）1（1.03）20（20.62）77（79.38）23（23.71）49（50.52）25（25.77）85（87.63）1（1.03）5（5.15）6（6.19）45（46.39）52（53.61）15（15.46）82（84.54）12.10±2.63 2051.13±185.39 60.61±18.04 χ2/t 值0.507 1.704 0.712 4.611 0.077 1.622 2.328 0.893 1.817 8.231 6.982 12.931 P 值0.973 0.091 0.700 0.064 0.781 0.444 0.507 0.345 0.178＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 乳腺癌术后复发转移多因素Logistic 回归分析

Logistic 回归分析，结果显示CEA、sEC、sTNFR⁃P55 是乳腺癌术后复发转移的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 乳腺癌术后复发转移多因素Logistic 回归分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of recurrence and metastasis of breast cancer after surgery

2.3 血清CEA、sEC、sTNFR⁃P55 对乳腺癌术后复发转移的预测价值

血清CEA、sEC、sTNFR⁃P55 对乳腺癌术后复发转移具有一定预测价值，CEA、sEC、sTNFR⁃P55曲线下面积（AUC）分别为0.764、0.793、0.761，敏感度、特异度分别为0.743、0.732，0.600、0.866，0.829、0.691。见表3、图1。

表3 血清CEA、sEC、sTNFR⁃P55 对乳腺癌术后复发转移的预测价值Table 3 The predictive value of serum CEA，sEC，and sTNFR⁃P55 for postoperative recurrence and metastasis of breast cancer

图1 血清CEA、sEC、sTNFR⁃P55 预测乳腺癌术后复发转移ROC 曲线Figure 1 The ROC curve of serum CEA，sEC，sTNFR⁃P55 for predicting postoperative recurrence and metastasis of breast cancer

3 讨论

由于社会经济水平提高以及生活习惯改变，女性乳腺癌发病率呈逐年上升并有年轻化趋势［7］。乳腺癌主要症状可见乳房疼痛、乳头异常、乳房肿块、乳房外形改变等。对于家族遗传倾向者、既往有乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌以及30 岁前接受过胸部放疗等乳腺癌高危人群，应每年进行相关检查以预防发病或及早采取干预措施。患者即使接受手术，也无法保证彻底清除病灶，术后复发转移仍是导致其死亡的主要原因［8］，常见转移部位主要有肺及胸膜、骨骼、皮肤软组织、肝、脑等。而术后定期复查随访可确保及时、尽早发现复发、转移征兆从而进一步确诊给予处理，有利于延长患者生存和促进活质量提高。

随着分子检测技术不断进步，肿瘤相关生物学因子价值得以体现。CEA 为常见肿瘤标志物，最早发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故称癌胚抗原，是一种可溶性多糖蛋白复合物，半衰期3 d 左右。健康成人血清中CEA 含量极低，失去极性的癌细胞分泌CEA 进入血液和淋巴，从而导致血液中CEA 水平升高，常见于结/直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫及子宫颈癌等。徐书星等［9］、Nam等［10］、Yang 等［11］的研究显示，乳腺癌患者CEA 水平与其复发转移具有相关性。sEC 是一种钙依赖性的细胞粘附分子，主要存在于上皮细胞膜上，属于跨膜糖蛋白，可介导细胞间同质粘附，而粘附可抑制癌症转移。Na 等［12］、Sinkevicius 等［13］的研究显示转移性癌细胞中sEC 水平呈异常表达，表明监测该指标对判断癌转移有一定意义。sTNFR⁃P55 是由肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃ α）受体在胞外段经酶切后快速释放至血液循环中，并经肾脏滤过、重吸收，在不同程度酶修饰下形成，可与TNF⁃α 结合但无法介导TNF⁃α 信号传导，与TNF⁃ α 结合后对细胞程序凋亡进程具有激活作用，可促进提高肿瘤细胞侵袭能力和转移速率。研究显示sTNFR⁃P55 在肿瘤患者中一般为异常高表达，可影响患者机体免疫功能，降低机体对肿瘤细胞杀伤力，从而促使肿瘤发生、发展［14］。另外，肿瘤细胞分泌TNF 使单核细胞被激活可使sTNFR⁃P55 水平上升。本研究显示复发转移组CEA、sEC、sTNFR⁃P55 水平高于未复发转移组，提示以上指标可辅助判断预后，与相关报道一致［15⁃17］，原因可能与以上指标参与肿瘤细胞代谢、增殖及转移等过程有关。多因素Logistic 回归分析显示CEA、sEC、sTNFR⁃P55 是乳腺癌术后复发转移的独立危险因素，提示以上指标与乳腺癌术后复发转移之间联系密切。另外，本研究显示，CEA、sEC、sTNFR⁃P55 ROC 曲线下面积均大于0.7，提示CEA、sEC、sTNFR⁃P55 在预测乳腺癌术后复发转移中具有一定价值，术后可通过监测以上指标变化评估患者病情，及时给予治疗。

综上所述，血清CEA、sEC、sTNFR⁃P55 水平在乳腺癌术后复发转移患者中明显升高，为乳腺癌术后复发转移的危险因素，对以上指标进行监测有利于评估患者病情、疗效。