新工科教育背景下“酶工程”课程教改的探索与实践

程 峰，熊 能，翁春跃，李树芳，王亚军

(浙江工业大学 生物工程学院,浙江 杭州 310014)

新工科教育是我国建设教育强国的必由之路、战略支撑和引领力量[1]。“酶工程”课程主要教授学生如何利用酶或含酶细胞的催化功能在工业反应器中进行物质转化来生产人类需要的产品，是生物工程专业实践新工科教育的良好载体[2-4]。自20世纪80年代开始，浙江工业大学在生物工程和生物技术两个国家“一流本科专业”中开设“酶工程”课程，为学生从事相关的科学研究、过程设计、工艺开发、生产管理等工作奠定了理论和工程技术基础[5]。进入21世纪以来，根据学校办学定位、生物产业需求、工程教育认证理念和“新工科”建设计划的要求[6]，浙江工业大学“酶工程”课程组努力培养具有创新精神、实践能力和社会责任感，具有解决复杂酶工程问题能力，能够引领生物产业发展的高素质工程技术人才。然而，如何在新工科背景下培养具有科技创新能力的人才，是从事酶工程教学和科研的人员需要思考的问题和实践的课题。因此，结合过去教学过程中的实际情况，笔者分析酶工程教学过程中遇到的问题，并以此为契机对“酶工程”课程的教学进行改革，得到不错的成果。

1 “酶工程”课程教学中遇到的问题

目前，欧美对我国实施技术封锁，加之在“碳达峰、碳中和”背景下众多传统制药和化工企业面临产业技术的转型升级，涉及酶工程的绿色生物制造产业的比重不断增加[7-8]，这对高校培养学生的科技创新能力提出了更高的要求。在此背景下，“酶工程”课程目标应坚持知识、能力、素质的有机融合，培养学生解决复杂问题的综合能力和思维，同时注重“高阶性、创新性、挑战度”。教学任务需要从传统的介绍酶工程基础理论和经典案例的角度转变为以典型生物制造产品的工艺实例出发，增强学生的科技创新能力，强化学生对酶工程开发的工艺过程和性能评估指标的学习，培养从事生物化工、医药、食品、发酵等行业的专业技术人才。基于过去酶工程课程教学和科研实践，笔者发现目前“酶工程”的教学存在以下几方面问题。

1.1 教学设计的整合创新不足

“酶工程”的教学方案设计通常先以基础理论作为切入点，以章节对内容切块，顺次介绍酶学理论、酶催化反应动力学、酶的生产、酶的分离纯化、酶的定向进化、酶的固定化和酶催化与手性生物合成等基础和工程技术理论；然后再以工程实例为主干，将各个教学单元衔接起来，引导学生进行生物工程产品市场方案的制定和生产工艺流程的设计。在传统教学设计中，学生虽能循序渐进地理解学习，但基础理论授课时所占比例较大(约24学时，占总课时的2/3)，同时，酶工程应用案例的滞后性不但使课程枯燥乏味，也使得学生难以理论联系实际。特别是各教学单元内容相互独立、关联性弱、聚焦性差，学生在学习过程中难以把握课程主线，难以形成系统的工程理念，更难以进行工程化探索实践。

1.2 教学内容的与时俱进欠缺

近年来绿色生物(酶)合成的研究成果数量快速增加，尤其是2010年以来，呈现飞速发展趋势。以“酶工程(Enzyme Engineering)”和“生物催化(Biocatalysis)”为关键词在Web of Science数据库中进行检索，每年的论文数量超过1 500篇[9]。2018年，酶定向进化和生物催化的领军人物Frances H.Arnold 教授获得了诺贝尔化学奖，再一次带动了酶工程的快速发展[10]。目前，生物催化经历了三次浪潮，第一次浪潮以天然酶或含酶全细胞/细胞破碎液为催化剂，特别是以酶工程技术为核心的，第二次浪潮大大拓展了生物催化的应用领域[11]。近5年来，随着人工智能技术和计算机算力的迅速发展，以智能化酶工程为代表的第三次浪潮已经形成，并快速改变着我们对传统酶工程的开发及其应用的认知。而传统的纸质教材出版周期较长，知识更新滞后，难以满足当今科技日新月异发展态势下对“酶工程”课程教学目标和任务的要求。

1.3 教学方式的推陈出新不够

不可否认，在过去20多年里，PPT和动画等多媒体工具的应用，给教育教学带来了诸多便利。然而，由于酶工程具有强烈的应用属性和交叉属性，必须整合多方位和多尺度的内容，传统教学媒介难以满足当前教学需求。尤其是自第二、三次浪潮以来，以定向进化、(半)理性设计为主导的酶改造策略极大地促进了酶工程的发展，人工智能也使酶工程领域技术加速迭代更新。这些新知识点的研究对象多数是具有三维结构的蛋白质，以此研究的酶催化反应也往往是复杂的多尺度体系。这导致简单地通过二维的教学模式不仅很难增进学生对于相关知识点的认知，而且也不利于激发学生的学习兴趣和创造力。再者，传统教学以教师为主体，学生处于被动灌输式学习的教学模式，不利于应用型课程的学习和学生自主能力和创新能力的培养。

1.4 考核方式的改革缺乏创新

与理论型课程不同，酶工程属于应用型课程，具有鲜明的工科特点，应更注重培养学生运用所学知识分析实际问题、提出新的研究思路和设计工程技术方案的能力。因此，传统的卷面考试、书面作业和论文翻译等形式虽然在一定程度上能完成对学生课程知识点掌握程度的考核，但很难让学生对所学知识进行系统掌握和综合运用，也就无法满足酶工程课程的培养目标，难以达到新工科、“碳达峰、碳中和”和绿色生物制造形势下对具有生物工程科技创新能力产业人才的培养需求。因此，课程的考核方式也需要进行一定的调整和改革创新，才能更好地适应新形式下复合型人才培养的要求。

2 新工科教育背景下“酶工程”课程的教学改革

针对以上总结的4个方面的教学问题或不足，我们针对性地进行了如下8个方面的课程改革，取得了不错的教改效果。

2.1 加强课程的系统化、模块化建设，全面优化教学内容

“酶工程”课程涉及的内容较多，包括酶学理论、酶催化反应动力学、酶的生产、酶的分离纯化、酶的定向进化、酶的固定化、酶与生物催化与手性生物合成、酶工程的工业应用等等。从新工科、生物产业、“一流专业”建设以及工程教育专业认证的要求出发，我们重新对理论教学内容进行了整合，并对课程教学大纲进行了修订，重点梳理好经典与现代、理论与实践、科学技术与工程、传承与创新的关系，进一步明确了课程性质与任务、课程内容与基本要求、实践教学与要求、学时安排、参考教材、课程类别、学分、考核方式。整体分为“理论课” “典型案例课” “经典文献课” “项目讨论课”和“工程虚拟仿真设计”(图1)。理论课实施模块教学，以酶工程的生产与应用为教学主轴，循序渐进，不断扩展与深入，架构起酶工程的理论体系。根据知识内在逻辑体系和学生内在认知规律，创新授课思路，形成新的逻辑顺序，设定“酶的认识—酶的生产—酶的改造—酶的应用”为授课主线(表1)，将所有的教学章节优化梳理为四大模块：一是“酶的认识”模块，包括酶的命名、酶的结构、酶的催化机制、酶催化反应热动力学、酶的表征等；二是“酶的生产”模块，包括天然产酶微生物筛选与育种、酶的重组表达、酶的分离纯化、工业酶制剂等；三是“酶的改造”模块，包括酶的定向进化、分子修饰、理性设计和酶的固定化等；四是“酶的应用”模块，包括生物催化、手性生物合成、酶反应器、过程优化与放大，酶工程在医药、食品、农药、材料、制革、造纸、环保和检测等方面的应用介绍。

表1 理论课模块化设计归类Table 1 Modular design classification of theory class

图1 酶工程教学面临的主要问题和改革主要内容Fig.1 Main problems and reform contents of “Enzyme Engineering” course

2.2 强化科研和教学联系，讲授酶工程经典案例

“典型案例课”中，课程组以团队科研成果阿托伐他汀钙、丙烯酰胺、亚胺培南/西司他丁钠、普瑞巴林生物催化合成作为项目制教学的主要资源，在典型案例中具体阐述“酶的认识” “酶的生产” “酶的改造” “酶的应用”4个教学模块的实际应用，以加深学生对基础理论、工业应用等的理解，推动学生理论联系实际。重点讲述酶的立体选择性、手性形成与传递等内容，例如阿托伐他汀钙含有双手性二醇侧链结构，理论上存在(R,R)、(R,S)、(S,R)和(S,S)4种手性异构体，但只有(R,R)-构型是具有药效的目标构型，另外3种异构体都不具药效，甚至还会对人体健康产生危害，以此引出小分子药物的手性结构，介绍对映异构体的概念，指出虽然它们互为镜像、物理化学性质相似，但是功效却可能是“天使”和“魔鬼”这样的天壤之别。为了高效绿色制造(R,R)-构型6-氰基-(3,5)-二羟基己酸叔丁酯，科研人员通过筛选醛酮还原酶、羰基还原酶基因序列，研究构效关系，改造醛酮还原酶、羰基还原酶，实现工业酶的创制并进行产业化应用。此授课模式有效地将科研成果转化为教学资源，科研成果产业化实例提高了学生对生物工程专业和“酶工程”课程的学习兴趣，为学生以后从事生物制药等相关产业的工作奠定坚实的基础。

2.3 书本教材与互联网资源相辅相成

随着绿色生物制造的不断发展，酶工程的应用已经渗透到生产生活的各个方面，社会对理论和应用相结合的复合型人才需求强烈[10]。为了顺应这一潮流，在学习借鉴《酶学原理与酶工程》《生物催化剂工程》《酶工程》《Enzyme Engineering》《Advances in Enzyme Biotechnology》等经典教材基础上，集众家之长，编撰适合工科教学的讲义和课件，在不影响酶学与酶工程理论知识学习的同时加大对酶的工业化生产和应用等方面的介绍和讲解；并从课程序言开始就引入电子教学资源，向学生介绍酶学与酶工程的相关网站，如德国国家生物技术研究中心酶数据库(www.brenda-enzymes.org)、中国酶制剂网(www.cnenzyme.com)、蛋白质结构数据库(www.rcsb.org)、人工智能蛋白结构数据库(www.alphafold.ebi.ac.uk)和酶命名数据库(www.enzyme.expasy.org)、酶基因序列数据库(www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank)、KEGG数据库(www.genome.jp/kegg)及酶数据库(www.enzyme-database.org)等，同时建议学生阅读“遇见生物合成”“合成生物催化剂工程”“生物工业创新中心”“饲料用酶结构生物学”等微信公众号，让学生及时了解酶工程的发展前沿与动态，认识酶工程的工业价值，激发学生对该课程的学习兴趣。不仅如此，针对教学过程中“看多动少”的教学难题，还开发了规模化中试发酵过程的仿真实验场景，学生能够自主交互学习，提升工程素质(www.ilab-x.com/details/2020?id=5767&isView=true)。

2.4 校企协作，增加课堂内容的实效性

通过“酶工程”课程的学习，希望学生能够系统掌握酶的基础理论、酶催化反应动力学、酶的生产、酶的分离纯化、酶的定向进化、酶的固定化、酶催化与手性生物合成的基础知识以及酶工程在医药、化学品制造、环境保护、生物能源、生物材料等领域的应用。校企协作是高校培养应用型人才的一种新型人才培养模式，为大学生了解产业发展的最新态势提供了更多机会和途径。在“酶工程”课程建设过程中，我们注重校企协同，创造条件让主讲老师到相关企业进行交流学习，通过开办“微生物发酵生物催化制药高研班”等方式获得最新资讯，以便在讲授课程过程中与学生分享，增强课堂教学的实效性；同时还邀请相关企业具有实际酶工程操作与应用经验的企业高工或技术负责人直接参与课堂教学。例如，在酶的应用教学环节，我们邀请浙江乐普药业股份有限公司的负责人讲解医药用酶的研发和市场拓展过程，请行业一线科研人员现身说法，介绍工业用羰基还原酶如何在工业环境中进行大规模生产和固定化，并分享生物反应器以及酶催化合成手性醇等重要手性化合物的发展历程。据学生课后反映，这样的课程让他们学到了书本上学不到的宝贵知识，深切感受实际生产中酶是如何催化反应制备医药中间体的。邀请浙江华康等食品企业负责人讲解工业化高果糖浆生产过程中鲁棒性的葡萄糖异构酶是如何制备以及固定化才能达到生产的要求，并且通过互动交流，让学生对酶的生产应用有更为具象的认识。同学们纷纷表示对高果糖浆生产环节中酶的应用有了清晰的认识，对书本知识有了更深刻的理解。

2.5 加强国际化，增加酶工程研究内容的前沿性

除了选用国外原版教材《Biocatalysis:Fundamentals and Applications》和《Biotransformation in Organic Chemistry》等作为理论教学辅助阅读材料外，笔者所在课题组还坚持每年从《Nature》《Science》等综合性权威期刊以及《ACS Catalysis》及《Biotechnology &Bioengineering》等酶工程和生物催化专业权威期刊查找近3年经典酶工程的文献在QQ群和微信群分享给学生；基于校企合作项目案例中的所学要求学生将诺维信、杜邦及帝斯曼等国际酶制剂、酶工程公司的研发成果制成微课件并建立案例库，用于案例课的课堂讨论。学生表示通过对案例库的资料收集和整理，了解了酶工程的前沿研究内容、酶工程跨国公司的经典案例，加深了对酶工程基础知识的理解与运用。然而，由于专业英文水平的能力欠缺，学生也反映对于部分资料难免囫囵吞枣，这就要求我们严格挑选难度合适的文献材料供学生学习。

2.6 个性化选题方式，增加项目制学生的参与度

在项目交流课上采用项目答辩的教学方式让学生分组答辩。根据能力和意愿将学生分为两类团队，通过“全自主选题”和“半自主选题”两种方式进行个性化指导。全自主选题模式适合于基础较好且主观意愿较强的学生，在项目的筹备过程中积极发挥学生的主观能动性，教师的作用主要是启发者和裁判员；半自主选题适合于基础及意愿一般的学生，在项目的筹备过程中，整个课程组教师要发挥细致指导及监督实施的作用。在答辩环节，邀请院内各类竞赛指导教师及相关专家作为评委进行评价和提问，从而实现对学生更有针对性的指导。通过以上案例研讨和项目答辩等环节，可以循序渐进地让学生学习如何综合运用基础知识来解决复杂工程问题。大部分学生享受到了项目答辩所带来的快乐，希望老师能够更多地提供这样的展示机会；而少数学生还是停留在传统的教学模式，不愿意付出太多时间主动参与或积极表现。因此如何改变学生的态度，让他们更愿意积极参与进来是将来课程改革的关键。

2.7 融入思政元素，注重价值引领，激发学生的主体意识

课程思政是加强高校本科生思想政治教育的重要途径之一。教育部印发的教党[2017]62号文件指出，要大力推动以“课程思政”为目标的课堂教学改革，优化课程设置，完善教学设计，梳理专业课程所蕴含的思想政治教育元素和所承载的思想政治教育功能，融入课堂教学各环节，实现思想政治教育与知识体系教育的有机统一。因此，在专业课堂上进行“课程思政”尤其重要[13]。酶工程专业学生“工科思维模式”特征明显，相较于说教更侧重于实效。因此，教师应该更加注重引导而不是一味地灌输，避免教师侃侃而谈但学生无动于衷。如不对称合成作为一种酶催化获得手性化学品的手段如何应用实践呢？我们引入“酶法合成普瑞巴林”的案例，通过比较脂肪酶、腈水解酶的合成路线，讲述国际专利封锁的关键权利要求壁垒，启发学生思考和比较不同的合成路线、不同的手性合成方法，突破国际专利的封锁，以开拓拥有自主知识产权的新生产路线，从而降低药物的价格。让学生利用所学知识对现实案例进行分析，学以致用，在加深知识点学习印象的同时引导学生自觉提炼其中蕴含的思政内涵，增强思政教育效果。

2.8 完善考核方法，多样化考核方式

引入精读经典文献和研讨典型案例的课堂学习后，为了能够更准确全面地反映学生对本课程知识的学习和理解情况，注重学习过程，减轻学生死记硬背知识点的心理负担，提高学习的积极性，对课程考核方式进行了改革，采用多样化的方式：课程采取期末考试和平时成绩相结合的方式(权重各占50%)进行考核。期末考试为百分制，其中名词解释、填空及简答题共占50分，主要考查基础知识；另外综合运用题占50分，主要考查学生对酶的认识、酶的生产、酶的改造、酶的应用等基础知识融会贯通的能力。平时成绩也是百分制，主要考查学生综合运用基础知识来解决实际工程复杂问题的能力，具体分配及评价标准见表2。

表2 以学生为中心、以锻炼学生解决实际问题为目标的学习任务和考核方式Table 2 “Student-centered” learning tasks and assessment methods to train students’ ability of solving practical problems

2.9 教学效果分析

酶工程教学团队连续五年在学院的“学评教”活动的评分名列前20%，2021年成功入选浙江省一流本科课程建设课程。通过问卷的形式调查分析近3年生物工程和生物技术本科生在“酶工程”课程中的教学效果，总共回收156份问卷，涉及教学内容、教学方法、考核方法及教学手段等方面。学生对教学内容满意度逐年提高(最高达到92%)，普遍认为案例演示和项目展示的融入使自己对专业知识点有了更好的掌握，还对今后职业规划产生引导作用。88%～93%的学生对教学方法比较认可，认为通过对酶工程的重点、热点问题进行课堂讨论，让自己分析工程问题游刃有余，加强了学习效果。但也有2%～4%的学生认为，目前的课程设计内容或教学方式过于繁杂，导致其注意力分散，反而抓不住重点，这个问题值得我们反思。

3 小结与展望

“酶工程”是生物工程类专业课程体系中重要的专业基础课程。针对实际教学中存在的问题，浙江工业大学“酶工程”课程组从课程设计、教学内容、教学方式、考核方式等方面进行了长期、卓有成效的教学改革，教改得到了学生和同行的肯定，取得了较好的反响。浙江工业大学的“酶工程”也因此入选浙江省一流课程，正在积极申报国家级一流本科课程。然而，现有教学模式仍有持续改进的空间。譬如，在案例课中，学生往往专注于自己小组的项目，而不同项目组之间缺少交流和互动，这就说明在案例课前学生需大致了解其他同学的项目内容，并增加互评环节；再如在文献解读课中，由于缺乏科研方法和实验技能的系统训练，导致学生过分关注于实验细节，忽视了对文献的全局把握和深度思考，这就需要教师挑选难度适宜的文献或者是做好文献的节选。在今后的教学工作中，课程组将坚持“知识模块化讲授+经典文献精读+典型产业化案例演示+项目设计答辩”的教学模式，不断探索、不断实践、不断完善，着力培养学生综合运用酶工程理论知识和工程技术来解决实际生产问题的能力，培养能够帮助解决生物产业“卡脖子”技术、甚至“领跑”全球生物产业发展的卓越工程科技人才，为实现科技强国梦贡献力量。