血清MMP-9、TIMP-1 水平对早期稽留流产术后宫腔粘连的预测价值

侍 繁 高 原 吴晓燕 杨 文

江苏省连云港市第一人民医院妇科，江苏连云港 222000

近年来，稽留流产的发病率逐年升高，高达15%左右[1]。临床多采取清宫术进行治疗，但术后易并发宫腔粘连，严重威胁着患者的生殖健康[2-3]。目前，临床中尚缺乏对早期稽留流产术后宫腔粘连进行预测的生物标志物。相关研究报道，血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、金属蛋白酶组织抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP-1）均与宫腔粘连的发生有关[4-5]，但血清MMP-9、TIMP-1 两者联合检测能否提高早期稽留流产术后宫腔粘连的预测价值尚不明确。鉴于此，本研究以江苏省连云港市第一人民医院（以下简称“我院”）收治的92 例早期稽留流产患者进行研究，探讨血清MMP-9、TIMP-1 水平对早期稽留流产术后宫腔粘连的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

分析2019 年10 月至2021 年7 月我院收治的92 例早期稽留流产患者的一般资料，年龄25～45 岁，平均（30.23±8.75）岁；体重指数（body mass index，BMI）16.75～26.43 kg/m2，平均（23.05±3.12）kg/m2。纳入标准：胚胎停止发育或死亡在流产之前；妊娠时间≤12 周；符合手术指征，并拟行清宫术治疗。排除标准：先天性生殖器官解剖畸形；合并心、肝等重要器官功能障碍；合并恶性肿瘤；合并自身免疫系统疾病；有吸毒等不良嗜好；合并急慢性感染性疾病。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 分析方法

1.2.1 血清MMP-9、TIMP-1 检测方法 采集所有患者术后当天外周静脉血5 ml，3000 r/min 离心10 min（离心半径为8 cm），分离血清并置于-20℃冰箱中保存待测。血清MMP-9、TIMP-1 检测均采用酶联免疫吸附试验法进行测定，试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司。

1.2.2 资料收集 收集并归纳可能影响早期稽留流产患者术后发生宫腔粘连的临床资料，主要包括年龄、BMI、文化程度、酗酒史、抽烟史、孕次、产次、药物流产次数、人工流产次数、盆腔炎症史、生殖器结核病史、宫腔操作次数、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、IL-23、IL-35、血清MMP-9 及TIMP-1 水平。

1.3 宫腔粘连的判定标准及分组方法

宫腔粘连判定标准：术后1 个月依据《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[6]中的诊断标准进行诊断，被诊断为宫腔粘连的患者经宫腔镜检查确诊。发生宫腔粘连的患者纳入发生组，其他纳入未发生组。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；多因素分析采用logistic 回归进行；绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价血清MMP-9 及TIMP-1 对术后宫腔粘连的预测价值，曲线下面积比较采用Z 检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早期稽留流产患者术后宫腔粘连的发生情况

92 例早期稽留流产患者中术后共33 例发生宫腔粘连，发生率为35.87%。

2.2 早期稽留流产患者术后发生宫腔粘连的单因素分析

发生组人工流产次数、宫腔操作次数多于未发生组；发生组TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1水平高于未发生组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 早期稽留流产患者术后发生宫腔粘连的单因素分析

2.3 早期稽留流产患者术后发生宫腔粘连的多因素分析

以人工流产次数、宫腔操作次数、TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1 为自变量，早期稽留流产患者术后是否发生宫腔粘连为因变量（发生=1，未发生=0）进行logistic 回归分析。结果显示，人工流产次数、宫腔操作次数、MMP-9 及TIMP-1 均是早期稽留流产术后发生宫腔粘连的危险因素（OR ＞1，P ＜0.05）。见表2。

表2 早期稽留流产患者术后发生宫腔粘连的多因素分析

2.4 血清MMP-9、TIMP-1 对早期稽留流产术后宫腔粘连的预测价值

ROC 曲线显示，血清MMP-9、TIMP-1 联合预测早期稽留流产术后宫腔粘连的特异度高于单独预测，且血清MMP-9、TIMP-1 联合预测早期稽留流产术后宫腔粘连的曲线下面积高于其单独预测，差异有统计学意义（Z=1.934、1.877，P=0.042、0.048）。见图1、表3。

表3 血清MMP-9、TIMP-1 对早期稽留流产术后宫腔粘连预测的ROC 分析

3 讨论

稽留流产的发生与染色体异常等多种因素有关，临床多采用清宫术进行治疗，但术后并发症较多，其中宫腔粘连为常见并发症之一[7-8]。临床中对宫腔粘连无标准化的治疗方法[9]。研究表明，血清MMP-9、TIMP-1 与宫腔粘连的发生存在一定的相关性[10-11]。探讨血清MMP-9、TIMP-1 水平对早期稽留流产术后宫腔粘连的预测价值可为临床防治提供一定的理论参考。

本研究结果显示，早期稽留流产患者术后1 个月宫腔粘连的发生率为35.87%，与米思蓉等[12]研究结果相近。本研究结果显示，发生组人工流产次数、宫腔操作次数、TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1 水平高于未发生组，logistic 回归分析结果显示，人工流产次数、宫腔操作次数、血清MMP-9 及TIMP-1 为早期稽留流产患者术后发生宫腔粘连的危险因素。早期稽留流产患者术后宫腔粘连的发生与多种因素有关[13]。人工流产对子宫内膜损伤较大，由于操作不规范，刮匙反复过度搔刮宫腔等致使子宫基底或内膜损伤[14-15]。宫腔操作次数过多更易损伤内膜基底层、内膜修复机制，可促进内膜纤维化的进程，易导致感染，近而增加早期稽留流产患者术后宫腔粘连的发生风险[16-17]。血清MMP-9 在子宫内膜、基底膜的修复与重建中发挥着重要作用，可调节物理屏障、促进基底膜破坏[18-20]。相关研究表明，TIMP-1 水平过高会打破细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成与降解平衡，致使ECM 降解受到抑制，过多的ECM 在组织中堆积，最终导致宫腔粘连的发生[21]。ROC 曲线显示，血清MMP-9、TIMP-1 联合预测早期稽留流产术后宫腔粘连的特异度及曲线下面积高于单独预测，提示血清MMP-9、TIMP-1 水平对早期稽留流产术后宫腔粘连的预测价值较高，可作为临床进行评估的重要参考指标。宫腔粘连是由于子宫内膜基底层受损后纤维蛋白原渗出、结缔组织异常增生导致的，而增生的结缔组织则是由于ECM 合成、降解平衡被打破，致使ECM在损伤组织上积聚所致[22-23]。血清MMP-9、TIMP-1 均可影响ECM 降解，在宫腔粘连形成的早期其表达水平均会出现异常升高[24-26]。

综上所述，血清MMP-9、TIMP-1 水平对早期稽留流产术后宫腔粘连的预测价值较高，可作为临床进行评估的重要参考指标，建议对行早期稽留流产术患者，除降低人工流产次数、减少宫腔操作次数避免宫内感染外还需对血清MMP-9、TIMP-1 水平进行监测。