基因共突变对晚期非小细胞肺癌预后的影响

张莉莉，杨双宁，王丽萍

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

在我国，肺癌不仅是发病率第一，也是死亡率第一的恶性肿瘤[1]。2020年我国肺癌预估新发病例达81.6万，占所有新发恶性肿瘤的17.9%，死亡人数占恶性肿瘤总死亡人数的23.8%[2]。肺癌分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)2大病理类型，其中NSCLC占肺癌的85%[3]。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，一线含铂双药化疗的PFS仅4个月-6个月[4]。21世纪以来表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine-kinase inhibitor,EGFR-TKIs)的发现显著改善了EGFR敏感突变患者的预后[5]。近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出现在恶性肿瘤治疗领域取得了突破性的进展。但无论是靶向治疗还是免疫治疗在治疗过程中都会出现大量的临床异质性，这些异质性与基因共突变相关[6]。有研究[7]发现TP53/PIK3CA和KRAS/TP53突变与化疗较短的PFS相关；还有研究[8]发现KRAS/TP53突变与程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)高表达和免疫治疗预后较好相关。但目前针对KRAS/PIK3CA和TP53/PIK3CA突变的研究很少，因此，本研究分析KRAS/PIK3CA(KI组)、TP53/PIK3CA(TI组)等2组共突变对晚期NSCLC化疗和免疫治疗预后的影响。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选取2019年2月至2022年1月经郑州大学第一附属医院收治的NSCLC患者66例，临床资料收集经郑州大学医学伦理学委员会讨论并通过。其中KI组33例，TI组33例；男46例，女20例；ECOG评分0分19例，1分47例；有吸烟史44例，无吸烟史22例；肺腺癌36例，肺鳞癌30例。2组在吸烟史、年龄、性别、ECOG评分和病理类型方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料 n(%)

1.2 纳入和排除标准纳入标准：1)经组织病理学和影像学确诊为NSCLC；分期为IV期，参照2016年IASLC修订的第8版分期[9]；2)二代基因测序检测只有分组中TP53/PIK3CA或KRAS/PIK3CA基因突变且常见驱动基因(EGFR、ROS1、ALK等)突变阴性；3)均为初治病例，初治方案为化疗或免疫联合化疗(免疫治疗)；4)至少完成2个及以上的治疗周期。排除标准：1)严重的肝、肾功能损伤；2)严重的心脏、肺部疾病：心肌梗死、肺间质纤维化等；3)病例资料不完整等影响评估预后的病例。

1.3 治疗方法肺腺癌化疗：培美曲塞二钠(500 mg/m2，第1天)静脉滴注，顺铂(75 mg/m2，第2天)静脉滴注或者给予卡铂(曲线下面积=5，第2天)静脉滴注；肺鳞癌化疗：吉西他滨(1 000 mg/m2,第1、8天)或白蛋白结合型紫杉醇(260 mg/m2，第1天)静脉滴注，同时给予顺铂(75 mg/m2,第1天)静脉滴注或给予卡铂(曲线下面积=5,第1天)静脉滴注；免疫治疗在上述化疗基础上加上帕博利珠单抗200 mg/次，静脉滴注。所有患者治疗周期均为21 d，每2个周期评估患者治疗疗效，4～6个周期后整体评估患者病情后维持治疗直至病情进展。

1.4 观察指标临床疗效评价：2个周期治疗后参照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1评价近期疗效[10]，记录患者完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response PR)、疾病进展(disease progression，PD)、病情稳定(stable disease，SD)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(disease control rate，DCR)，并比较2组化疗和免疫治疗的DCR。生存情况评价：每2个周期评估患者疗效，6个周期后整体评估患者情况，并行电话随访，记录并比较2组患者化疗和免疫治疗的疾病无进展生存期(progression free survival，PFS)。

2 结果

2.1 2组DCR比较KI组：化疗21例，CR 0例、PR 1例、SD 4例、PD 16例，DCR 23.81%(5/21)；免疫治疗12例，CR 0例、PR 3例、SD 7例、PD 2例，DCR 83.33%(10/13)；免疫治疗DCR高于化疗，差异有统计学意义(χ2=8.644，P=0.003)。TI组：化疗19例，CR 0例、PR 1例、SD 1例、PD 17例，DCR 10.53%(2/19)；免疫治疗14例，CR 0例、PR 1例、SD3 例、PD 10例, DCR 28.57%(4/14)；化疗和免疫治疗DCR比较差异无统计学意义(χ2=0.760，P=0.492)。KI组免疫治疗的DCR高于TI组，差异有统计学意义(χ2=10.437，P=0.008)。

2.2 2组PFS比较KI组和TI组化疗的PFS分别为3.98(95%CI：3.66～4.30)、3.83(95%CI：3.55～4.12)个月，免疫治疗的PFS分别为9.00(95%CI：8.21～9.79)、6.30(95%CI：4.22～8.38)个月。2组免疫治疗均较化疗偏高，差异均有统计学意义(χ2=24.561，P<0.001；χ2=15.654，P<0.001)；KI组免疫治疗的PFS较TI组偏高，差异有统计学意义(χ2=16.077，P<0.001)；KI组化疗的PFS与TI组比较差异无统计学意义(χ2=0.187，P=0.773)。见图1。

图1 2组化PFS的生存曲线比较

2.3 PFS的影响因素分析结果以PFS结局，对可能影响的因素进行COX单因素分析，结果显示，KRAS/PIK3CA和免疫治疗是影响PFS的因素(P=0.022;P<0.001)。基于单因素分析筛选的变量，对基因共突变类型和治疗方式进行多因素分析，结果显示KRAS/PIK3CA和免疫治疗是影响PFS的独立保护性因素(P=0.001;P<0.001)。见表2。

表2 PFS的影响因素分析结果

3 讨论

KRAS是一种膜结合型的蛋白，位于细胞膜的内侧，其发生突变时编码的异常蛋白与鸟苷三磷酸的结合，促进恶性肿瘤细胞的生长[11]。研究[12]发现KRAS突变与PD-L1高表达成正相关，提示KRAS突变NSCLC患者可能为免疫治疗的潜在的优势人群，同时研究[13]证实免疫治疗能够延长KRAS突变患者的总生存期。此外，研究[14]表明KRAS与其他基因同时发生突变的频率很高，高达53.5%。PIK3CA基因突变时激活AKT/mTOR通路导致肿瘤的发生，并与预后较差相关[15]。研究[16]表明PIK3CA与KRAS共突变时激活PIKα介导的c-MYC、GSK3β、p27KIP1、Survivin和RB通路促进肺癌的发生。TP53是一种抑癌基因，在调节细胞周期、凋亡、基因转录和DNA修复中发挥关键作用且与NSCLC预后不良[17]。研究[18]发现TP53突变与PD-L1表达的上调和T效应激活有关。同时研究[19]证实ICIs治疗TP53合并其他基因共突变的NSCLC患者，共突变患者较野生患者有更长的PFS(9.2个月和4.2个月，P=0.01)。

本研究分析KRAS/PIK3CA和TP53/PIK3CA共突变对晚期NSCLC化疗和免疫治疗预后的影响，结果发现两组免疫治疗PFS均较化疗明显延长，这可能与TP53突变和KRAS突变与PD-L1高表达成正相关有关系[19]。本研究结果显示TP53/PIK3CA与化疗PFS缩短有关，与上述研究[8]结果基本一致。既往研究[16]表明KRAS和PIK3CA突变与预后不良相关，本研究结果显示KRAS/PIK3CA突变与化疗PFS缩短有关。因此，KRAS/PIK3CA和TP53/PIK3CA突变NSCLC患者，免疫治疗的PFS较化疗显著延长，且KRAS/PIK3CA突变免疫治疗的PFS较TP53/PIK3CA突变明显延长。

综上所述，KRAS/PIK3CA和TP53/PIK3CA突变的NSCLC患者能够免疫治疗中有更多的临床获益，且KRAS/PIK3CA突变NSCLC患者获益更明显，可作为免疫治疗的潜在优势人群。