初乳口腔免疫疗法改善早产儿胃肠道喂养效果的Meta分析

早产儿是指出生胎龄<37周、体重<2 500 g的新生儿

，由于胎龄较小或体重较轻，出生后容易出现各种并发症，其中喂养问题是较为常见的问题之一

。早产儿，尤其是胎龄≤34周或出生体重≤1 500 g的极低或超低出生体重儿，他们的肠上皮屏障不成熟，与成熟的肠道相比，更容易导致胃肠道萎缩及肠道定植菌的异常，增加喂养不耐受及胃肠道疾病的风险，引起各种胃肠道问题和新生儿坏死性小肠结肠炎的发生，甚至可能会造成患儿的死亡

。有研究表明，早产儿母亲的初乳中含有更加丰富的保护因子和免疫制剂，可以起到免疫调节和防止感染的作用，与足月儿相比，这种作用更为明显

。初乳口腔免疫疗法作为一种替代性治疗可以为早产儿在无法进行肠内喂养时提供初乳，是指将初乳涂抹或滴注到患儿的口腔，通过口腔黏膜对初乳中免疫因子的吸收达到调节菌群、增强免疫、防治感染的作用

。多项研究表明，初乳口腔免疫疗法可以减少早产儿喂养不耐受及新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率，并缩短达全肠道喂养时间，但大部分研究的样本量较小且结果存在差异

。因此，本研究通过检索初乳口腔免疫疗法对早产儿胃肠功能影响的随机对照研究，并对其进行Meta分析，为初乳口腔免疫疗法在临床上的应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验(RCT)或临床对照试验，文献内容完整，语种不限。②研究对象：出生后24 h内转入新生儿重症监护室(NICU)，胎龄<37周的早产儿。③干预措施：试验组通过使用注射器进行初乳口腔滴注或用棉签进行口腔擦拭；对照组给予空白对照或使用生理盐水、无菌水进行口腔滴注或擦拭。④结局指标：主要结局指标为新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率；次要结局指标为喂养不耐受的发生率、达到全肠道喂养的时间。

他看着我，目不转睛，看得我浑身不自然。“对不起！我知道我昨天……”“是我不对，让你丢脸了。”秦风抢了我的话茬儿。

1.1.2 排除标准

根据Cochrane系统评价手册5.1.0版中提出的7个方面独立对RCT进行真实性评价，其中，7篇文献

使用随机数字表法或计算机随机，2篇文献

仅提及随机未说明具体方法；3篇文献

实施了分配隐藏；3篇文献

实施了双盲，12篇文献

的基线资料均具有可比性。2篇文献

质量评价等级为A级，11篇

为B级，详见图2。

1.2 检索策略

对新生儿坏死性小肠结肠炎发生率这一指标绘制漏斗图，结果显示，纳入文献对称程度高，提示发表偏倚较小。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员依据纳入与排除标准，独立对文献进行检索和筛选，提取出文献的发表年份、作者、研究类型、研究对象、样本量、干预措施、结局指标、指标测评方法、结局指标等。在此过程中如果发生分歧由第3名研究员对结果进行裁定。

在最后一刻，我看见了康美娜，她充满了怜惜和爱意的目光让我沉醉，在死神来临的瞬间，我真实地拥有了母亲的怀抱。

种籽衣作为松仁加工产品副产物因含有活性成分和具有生物活性而被加入到食品中，赵梦雅等[13]将松仁种籽衣应用于酸奶中并研究其对酸奶理化性质的影响，Н.Н.Типсина等[14]将松籽衣添加到面包制品中。松籽常被用来烘焙后食用，Schlörmann等[15]研究证明将榛子、杏仁和夏威夷果在低中温（120～160 ℃）条件下烘焙具有更好的风味和营养价值。而烘焙处理对红松种籽衣中活性成分含量和抗氧化活性产生的影响尚未见报道。

1.4 质量评价

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。新生儿坏死性小肠结肠炎和喂养不耐受的发生率作为二分类变量，采用相对危险度(RR值)及95%的置信区间(95%CI)表示；达全肠道喂养的时间作为定量资料，采用加权均方差(MD)及95%CI表示(将研究结果中用中位数表示的数据通过Luo等

提供的估算方法进行转换)。采用

统计量检验研究间的异质性，若

>0.1且

≤50%，则认为研究间具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；若

≤0.1且

>50%，则认为异质性较大，选用随机效应模型进行Meta分析。

2.4.1 新生儿坏死性小肠结肠炎发生率

1.5 统计学方法

由2名研究员根据Cochrane系统评价手册5.1.0版中提出的7个方面独立对RCT进行真实性评价

。评价内容包括：随机序列的产生、对随机方案的分配隐藏、对研究对象及干预者实施盲法、对结果测评者实施盲法、结果指标的完整性(失访情况)、选择性报告研究结果的可能性、其他方面的偏倚来源。评价者对每个项目做出偏倚风险低、偏倚风险高、不清楚的判断。如果研究对所有标准都符合，则发生偏倚的可能性小，质量评价等级为A级；如果部分符合，发生偏倚的可能性为中度，质量评价等级为B级；如果完全不满足这些标准，则发生偏倚的可能性高，质量等级为C级。在评价过程中2名评价者的评价结果有分歧时，则由第3名人员进行判定。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略检索后共获得621篇相关文献，通过剔重后剩余452篇文献，阅读题目及摘要初筛后，阅读全文后复筛，最终纳入13篇文献

，其中英文文献8篇、中文文献5篇。文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

2.3 纳入研究的质量评价

①非RCT及无法获取全文文献；②干预措施联合其他干预；③不符合早产儿或极低出生体重儿标准、出生后存在严重消化道疾病、母亲因各种原因无法提供初乳或放弃治疗者。

2.4 Meta分析结果

3）教学系统中的相关产品和实验设备是由专业软件根据产品和设备的相关参数通过计算机三维建模形成的，这种虚拟产品或设备可以在很大程度上提高学生在工程技术实践环节的认知程度，减少实际实验设备的通入与管理空间，节约资金，改善了实验条件。

例如：教师可以运用多样化的跳绳方式，例如甩大绳，多人一起参加，让两个人甩绳的方式来开展跳绳活动，这样的跳绳运动不仅加强了学生的体育健康素养知识，又调动了学生的思考能力，锻炼了学生的肢体协调性，让学生对体育大课间活动更加感兴趣。教师还可以指导学生采用“双人跳”的方式，对于忘记带跳绳的同学可以和其他同学一起完成跳绳运动，可以是背对着、面对着等方法一起跳，可以引发大脑的思考，也可以调动学生学习新鲜事物的兴趣，调动学生的积极性。我们应积极通过丰富多彩的跳绳运动来丰富学校生活，让学生更主动地投入到大课间活动，而不再是“课上听讲、课下趴桌子睡觉”的状态。

12篇文献

报道了新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率。异质性检验，

=0.38，

=7%，异质性可接受，选择固定效应模式进行Meta分析,结果显示,试验组新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率低于对照组[RR=0.42，95%CI(0.26，0.68)，

=0.000 4]，详见图3。

本研究共纳入13篇文献

，其中7篇文献

使用随机数字表法或计算机随机，2篇文献

仅提及随机，未说明具体方法；3篇文献

实施了分配隐藏；3篇文献

实施了双盲，但本研究实施盲法有一定难度且是否实施盲法对结果影响较小；12篇文献

的基线资料均具有可比性。2篇

文献质量评价等级为A级，11篇

为B级，本Meta分析结果的可信度较高。

12篇文献

报道了达全肠道喂养时间，异质性检验，

=87%，

<0.000 01,异质性较大，选择随机效应模式进行Meta分析,结果显示,试验组达全肠道喂养的时间短于对照组[MD=-2.46，95%CI(-3.46，-1.45)，

<0.000 01]，详见图4。各项研究对达全肠内喂养的标准不同。根据不同的标准对结果进行亚组分析，5篇文献

达全肠道喂养标准为150 mL/(kg·d)，异质性检验，

=0.07，

=54%，异质性较大，选择随机效应模式进行Meta分析,结果显示,试验组达全肠道喂养时间短于对照组[MD=-2.36，95%CI(-4.15，-0.56)，

=0.01],详见图5。3篇文献

达全肠道喂养标准为140 mL/(kg·d)，异质性检验，

=0.14,

=49%，选择固定效应模式进行Meta分析,结果显示,试验组患儿达全肠道喂养时间短于对照组[MD=-1.50，95%CI(-2.51，-0.48)，

=0.004]，详见图6。

Mu：Lao Yang，have you prepared something for the New Year?

2.4.3 喂养不耐受发生率

4篇文献

报道了喂养不耐受发生率，异质性检验，

=0.91，

=0%，异质性可接受，选择固定效应模式进行Meta分析,结果显示,试验组喂养不耐受发生率低于对照组[RR=0.48，95%CI(0.36，0.64)，

<0.000 01]，详见图7。

(1)桥式起重机。涂层色泽饱满、无裂纹，无起泡现象；移动平台提高防腐等级采用玻璃钢包裹后，有效抵抗了槽面高温酸性气体、阴阳极出槽起吊淋滴电解液的腐蚀。

2.5 漏斗图

计算机检索英文数据库如PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Up To Date及中文数据库如中国知网、万方数据库、维普数据库。检索时限为建库至2021年5月31日。中文检索词包括：新生儿、早产儿、低出生体重儿、极低出生体重儿、超低出生体重儿、初乳、母乳、口腔滴注、口腔擦拭、口腔涂抹、口腔护理、初乳口腔免疫疗法；英文检索词包括：infant、premature infant、extremely low birth weight、very low birth weight、colostrum、breast milk、human milk、mother′s milk、oral immune therapy、oropharyngeal administration、colostrum oral drip、oral care。检索策略采用主题词与自由词结合的方式，为了防止遗漏，同时查阅纳入研究的参考文献。

3 讨论

3.1 纳入文献的方法学质量分析

2.4.2 达全肠道喂养时间

3.2 初乳口腔免疫疗法改善早产儿胃肠道喂养效果的分析

3.2.1 初乳口腔免疫疗法可以降低新生儿坏死性小肠结肠炎发生率

国外一项研究发现，羊水中有很多保护性因子，包括免疫球蛋白、乳铁蛋白、细胞因子等，早产儿由于过早地离开母体，无法再通过羊水接受这些保护因子，但这些因子在早产儿母亲的初乳中也存在。因此，初乳口腔免疫疗法可以替代羊水为早产儿提供保护

。许多研究结果也证明，对早产儿实施初乳口腔护理是安全、可行的

。其作用机制可能为：①初乳中的细胞因子可以通过和口腔相关淋巴组织中的细胞进行相互作用，为机体提供免疫刺激，对新生儿坏死性小肠结肠炎有一定的防治作用；②初乳中的寡糖、乳铁蛋白、分泌性免疫球蛋白A等可以起到屏障保护的作用，防止病原体的增殖，使肠道免受病原体的侵害；③初乳中的抗氧化剂包括过氧化物酶、乳铁蛋白、谷胱甘肽等，可以弥补早产儿不成熟的抗氧化系统，减少早产儿氧化应激对免疫细胞、肠黏膜的损害

。本研究对纳入文献中有关新生儿坏死性小肠结肠炎发生率的结局指标进行整理和分析，通过森林图和漏斗图可知，初乳口腔免疫疗法可以有效降低早产儿新生儿坏死性小肠结肠炎的发生，且研究间的异质性及偏倚性较小，与Panchal等

的研究结果有差异，其结果表明初乳组与对照组新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率差异无统计学意义(

>0.05)。通过比较2项研究发现，造成结果不同的原因可能为干预时间不同。有研究结果表明，短期的初乳口腔内滴注和擦拭可能无法将免疫作用维持到操作停止后的1周，建议将初乳口腔免疫疗法的时间进行延长，可以为早产儿提供更有效的免疫

。因此，本研究结果表明,初乳口腔免疫疗法可以降低新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率[RR=0.42，95%CI(0.26，0.68)，

=0.000 4]，可能是因为部分研究的干预时间较长，为患儿提供了更有效地免疫，减少了新生儿坏死性小肠结肠炎的发生。因此，对于新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率可能需要通过延长初乳口腔免疫疗法的时间，获取更有效地数据来证明。

3.2.2 初乳口腔免疫疗法可以降低喂养不耐受的发生率

早产儿胃肠道功能不成熟，极易造成喂养不耐受的发生，并且喂养不耐受是新生儿坏死性小肠结肠炎发生的先兆表现，喂养不耐受的患儿胃肠道功能极不稳定，如果存在肠道感染，则极易成为新生儿坏死性小肠结肠炎。因此，有效减少喂养不耐受的发生率对患儿的胃肠道健康是非常有必要的。初乳中的生物因子包括乳铁蛋白、寡糖等，这些因子可以通过早产儿的口腔黏膜被吸收并进入机体循环，帮助早产儿维持胃肠道功能，防止肠黏膜的萎缩，使肠道正常发育，促进胃肠道成熟

。本研究通过对纳入文献中喂养不耐受的发生率数据进行整合，结果显示，初乳口腔免疫疗法可以降低喂养不耐受的发生率[RR=0.48，95%CI(0.36，0.64)，

<0.000 01]，与许素环等

的研究结果相同，并且本研究通过纳入更多的文献，进一步证明初乳口腔免疫疗法对预防喂养不耐受的发生效果明显，今后可以通过此干预方法，更好的防治喂养不耐受的发生。

3.2.3 初乳口腔免疫疗法可以缩短达全肠道喂养的时间

本研究结果显示，初乳口腔免疫疗法可以有效减少早产儿达全肠道喂养的时间。Abd-Elgawad等

的研究结果也表明，母乳尤其是初乳，通过与早产儿的口腔黏膜接触，可以刺激口咽部受体，从而提高胃肠道的运动、促进胃肠道发育成熟、改善吸吮与吞咽协调不良。本研究结果显示：试验组达全肠道喂养的时间短于对照组[MD=-2.46，95%CI(-3.46，-1.45)，

<0.000 01]，但研究间的异质性较大，考虑是由于国内外各项研究对结局的测评指标有所差异，各项研究对于达全肠道喂养的时间的标准都不同，因此根据2015年加拿大制定的极低出生体重儿喂养指南

中提到的极低出生体重儿达全肠道喂养时间的标准进行亚组分析，结果显示，结局指标的标准为150 mL/(kg·d)和140 mL/(kg·d)时

分别等于54%和49%，研究间的异质性有所降低但仍然较大，考虑是由于结局指标具有一定主观性或在筛选文献过程中减少了纳入的文献量及样本量导致研究之间的异质性较大。因此，关于初乳口腔免疫疗法对于减少患儿达全肠道喂养时间的结果与结局指标的标准有一定的关系，但同样还需要更多的标准统一的研究来证明其可信度。

4 研究的优势及展望

本研究结果显示,初乳口腔免疫疗法可以改善早产儿胃肠道喂养效果，此研究结果同样也是很多研究人员探索的目标。但由于各项研究的证据等级不高，对干预的具体方法缺乏统一的标准，干预时间的长短可能对结果的影响较大，对相关结局指标的评价标准也有所差异。因此,在今后的研究中要通过纳入更多干预标准类似的高质量文献进行进一步的研究，减少各项研究间的差异性，以确保为临床提供更有效地证据。

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