甲磺酸伊马替尼对难治性Ph 染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者免疫功能及生存率的影响

金 英

（佳木斯市中心医院血液内科，黑龙江 佳木斯 154002）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）是恶性淋巴细胞在骨髓、外周血和其他器官克隆性增殖的一种异质性疾病，占急性白血病的30%～40%[1，2]。T(9∶22)(q34∶q11)被称为Ph 染色体，可形成BCR/ABL 融合基因，是成人ALL 最常见的染色体结构异常。BCR/ABL 融合基因是一种活化的酪氨酸激酶，通过活化信号转导通路而促进细胞增殖、抑制凋亡，是ALL 患者最不良的预后因素[3-5]。甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）是一种强效的选择性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），通过竞争性阻断慢性髓系白血病致癌基因ABL 激酶的ATP 结合位点，从而抑制酪氨酸激酶的活性，促进白血病细胞的凋亡、抑制其增殖及黏附；其能选择性攻击携带BCR/ABL 融合基因的白血病细胞，但不会对正常造血干细胞（HSC）造成损伤[6-8]。本研究观察了常规化疗基础上应用甲磺酸伊马替尼对Ph 阳性ALL 患者的免疫功能、完全缓解率、生存时间、无复发生存时间及不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取佳木斯市中心医院2017 年6月-2020 年11 月收治的难治性Ph 阳性ALL 患者72例，采用随机数表法随机分为对照组与联合治疗组，各36 例。对照组男18 例，女18 例；年龄25～59 岁，平均年龄（38.19±3.19）岁；联合治疗组男19 例，女17 例；年龄26～61 岁，平均年龄（37.84±2.85）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可对比。本研究经我院伦理委员会审核同意，患者及家属均知情，且签订知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 经骨髓细胞形态学，染色体核型分析，免疫分型及BCR/ABL 融合基因检测明确诊断。

1.2.2 排除标准 ①药物过敏者；②有明显的心、肝、肾等脏器功能障碍者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 采取常规化疗治疗方案：紫杉醇（南汉德生物技术有限公司，国药准字H10960322，规格：5 ml∶30 mg）135～175 mg/m2，第1 天顺铂（云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043888，规格：6 ml∶30 mg）25 mg/m2，第1～3 天静滴，21 d 为1 个疗程，连续治疗2 个疗程。

1.3.2 联合治疗组 在对照组常规化疗基础上联合甲磺酸伊马替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g/片）1 次/d，0.50 g/次，餐后口服，无明显不良反应者，1 周内增加剂量至600 mg/次，疗程同对照组。

1.4 观察指标 比较两组T 细胞免疫功能、完全缓解率（CR）、生存时间（OS）、无复发生存时间（RFS）及不良反应发生情况。T 细胞免疫功能指标采用流式细胞术检测，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值。

1.5 统计学分析 应用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组免疫功能指标水平比较 联合治疗组治疗后T 细胞免疫功能指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组免疫功能指标水平比较（±s）

表1 两组免疫功能指标水平比较（±s）

2.2 两组完全缓解率比较 联合治疗组治疗后完全缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组完全缓解率比较[n（%）]

2.3 两组中位生存时间和中位无复发生存时间比较联合治疗组治疗后中位生存时间和中位无复发生存时间均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组中位生存时间和中位无复发生存时间比较（个月）

2.4 两组不良反应发生率比较 联合治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

Ph 染色体是ALL 最常见的再现性核型异常[9-12]。ALL 是一种恶性淋巴细胞在骨髓、外周血和其他器官克隆性增殖的异质性疾病。而Ph 染色体所形成的BCR/ABL 融合基因能编码一种具有异常酪氨酸激酶活性的BCR/ABL 融合蛋白，促进细胞异常增殖、抑制凋亡[13-16]。Ph 阳性ALL 较Ph 阴性ALL 完全缓解率低，而复发率和耐药率高，生存时间和无复发生存时间短，预后极差。甲磺酸伊马替尼是一种强效的酪氨酸激酶抑制剂，能选择竞争性阻断致癌基因ABL 激酶与ATP 结合位点，抑制酪氨酸激酶活性，进而促进细胞凋亡、抑制增殖及黏附[17-19]。有研究发现，甲磺酸伊马替尼治疗Ph 阳性ALL 患者，能改善患者的免疫功能，具有较高的完全缓解率，并能延长患者的总生存时间和无复发生存时间，并且治疗期间的各种不良反应发生率较低，预后良好。但是在难治性Ph 染色体阳性ALL 患者中的应用效果尚存在争议。

本研究结果显示，联合治疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05），提示联合甲磺酸伊马替尼治疗难治性Ph 染色体阳性ALL 可有效改善患者免疫功能指标水平，进一步提高患者的免疫力，从而有效改善患者的耐受性。同时研究结果显示，联合治疗组患者完全缓解率为88.89%、中位生存时间30.63 个月、中位无复发生存时间25.12 个月，分别高于对照组的38.89%、11.62个月及9.64 个月（P＜0.05），提示采用常规化疗方法联合甲磺酸伊马替尼治疗可提升完全缓解率，延长患者中位和中位无复发生存时间，从而改善患者的预后效果，该结论与Suttorp M 等[20]的报道基本相似。分析认为增加甲磺酸阿帕替尼治疗可有效抑制淋巴白细胞增殖，阻断肿瘤血管生长，进而对Ph 染色体阳性淋巴细胞血管生成产生抑制，进一步促进临床治疗效果的提升。联合治疗组患者不良反应总发生率为16.67%，低于对照组的58.33%（P＜0.05），表明联合甲磺酸阿帕替尼治疗常规化疗不良反应低，提高了治疗安全性，在治疗难治性Ph 染色体阳性ALL 中具有相对更优的治疗安全性。分析原因为甲磺酸阿帕替尼在低药物水平也可实现一定抗肿瘤效果，进而可有效地达到近期短期效果优化，从而减轻患者临床不良反应。

综上所述，甲磺酸伊马替尼用于治疗难治性Ph染色体阳性ALL 疾病患者，能有效改善患者免疫功能，并延长患者无复发生存时间和总生存时间，且用药安全性较高，可作为临床首选药物。