朗格汉斯细胞组织细胞增生症的研究

赵 巍，何云燕

（1.广西柳州市工人医院儿科，广西 柳州 545003；2.广西医科大学第一附属医院儿科，广西 南宁 530021）

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhans cell histiocytosis，LCH）是一种以朗格汉斯细胞（langerhans cells，LCs）增生为特征的一组病变实体。其具有一系列独特的临床特征，常累及多个器官、系统，因而该病临床症状与预后，可以因受累器官、年龄的不同，而表现出较大差异。LCH 目前病因不明，可能涉及基因突变、病毒感染以及肿瘤微环境的影响，且发病机制存在较大的争异，其争论点在于病损是属于树突状细胞（dendritic，DC）的恶性转变还是属于炎症浸润。目前LCH 在治疗上采用分型、分级而分治的策略，并取得较大的治疗进展。本文将就LCH 的特点及治疗作一综述，旨在为该病的诊治提供参考。

1 LCH 疾病特点

1.1 流行病学 朗格汉斯细胞组织细胞增生症是少见疾病，可在任何年龄发病，但其发病高峰为1～3岁、且男性多于女性[1-3]。可见，LCH 好发于儿童，其在儿童中发病率为4～8 ppm，而成人发病率为1～2 ppm。成人LCH 很少见，最常受累的部位为皮肤、骨骼和肺。其中，30%～80%的LCH 患者存在皮肤损害，且可以经过皮肤病理活检确诊，约有2%仅累及皮肤单器官的LCH 患者，除少数严重病例，大多不经治疗可自限好转[4，5]。

1.2 病理特点 LCH 的特征性病灶由病理性朗格汉斯细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸细胞等组成，且常因病灶成熟度不同而有所差异，在病灶周围聚集较多的淋巴细胞[6]。病理性朗格汉斯细胞形态学上类似单核-巨噬细胞，胞质含特征杆状细胞器即Birbeck 颗粒，中央有纹状体，末端偶见呈网球拍状或囊状扩张[7，8]。然而，病理性朗格汉斯细胞不预示多灶性病变，也不可以用于提示临床预后。此外，LCH 免疫组化病变是以CD1a 阳性、S-100 蛋白阳性为特征[9，10]。S-100 蛋白可见于许多细胞表面，诊断LCH 时敏感度高，可特异度低。目前，新发现的郎格素（Langerin）与Birbeck 相关密切，集中在病理性朗格汉斯细胞中且敏感度和特异性都高，并可用于代替Birbeck 颗粒[11]。

1.3 诊断 由于LCH 可以累及多个系统，临床表现差异较大，初诊时常涉及多个专业科室，而骨科、皮肤科、神经肿瘤外科等医师缺乏对此病的认识，缺乏统一的诊治标准，容易出现临床的误诊、误治[4，5]。目前，LCH 的诊断主要是依据国际组织细胞协会2013年颁布的LCH 评估与治疗的新版指南[12-14]：依据临床表现和典型的LCH 病理细胞，外加①ATP 酶；②CD31/S-100 蛋白；③α-D-甘露聚糖；④花生凝聚素受体。其中≥2 项指标为阳性；确诊则在初诊基础上外加①郎格素阳性（Langerin）；②CD1a 抗原阳性；③电镜检查发现细胞内含Birbeck 颗粒。其中≥1 项指标阳性。除上述传统诊断，检测BRAF V600 基因突变与否，可为LCH 的诊断提供有力的证据，且其突变与否对儿童LCH 危险度分层和预后评估方面均具有重要的临床价值[15，16]。

1.4 临床表现 LCH 的临床症状可以因患者受累器官、年龄的不同，而表现出较大差异。骨、皮肤、淋巴结以及肺等组织是最易受累部位[17，18]。其中骨骼系统常见，骨骼损害患者年龄越大越常见，单个骨病变较多见，主要表现为局部关节活动度降低、疼痛肿胀、或病理性骨折、影像学表现为“打孔样”现象。皮肤表现：皮疹常为首发症状、以躯干和四肢皮肤多见，显现褐色、淡紫色丘疹或湿疹，皮疹数月后消退或成批再现、各期共存[19，20]。淋巴结及胸腺最常见于颈部淋巴结，约20%的患者出现淋巴结肿大而引起局部压迫症状。消化系统受累可表现为消化道和消化腺的受累，肝损害多发生在多系统LCH，受累胃肠道不常见，仅2%患者为腹泻、吸收不良，胃肠道病变是间歇性累及的、多发生在十二指肠、直肠等，需要内窥镜检查、活检才能确诊，故胃肠道受累的诊断很困难[21-24]。

1.5 疾病分型 根据患者累及系统数量不同，将其分为单系统LCH（Single-System-LCH，SS-LCH）和多系统LCH（Multi-SystemLCH，MS-LCH）两型[25，26]。SS-LCH 又包括SS-S（单部位累及骨骼、皮肤、淋巴结等）和SS-M（累及多部位的骨骼或淋巴结）。MSLCH 又分为“高危组”和“低危组”[18，26，27]。上述对LCH 病变范围和程度进行评估和分型，利于后期的分层治疗。

1.6 发病机制 LCH 发病机制目前仍不清楚，目前研究提示其可能与克隆增殖、免疫失调、遗传因素、病毒感染、环境等因素有关[28-30]，但主要与下列因素相关：①克隆增殖：LCH 病变组织中监测到端粒酶异常激活、以及染色体出现不稳定等现象[31-34]，且相关研究提示在LCH 发病前后可能伴发急性白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤的可能[35，36]。例如LCH 在发病过程中，与T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤存在相同的异常克隆[37-40]；同时研究发现50%以上LCH 患者存在BRAF V600E 基因、及ARAF 及MAP2K1 等基因的突变，上述突变基因可共同激活RAS/RAF/MEK/ERK 通路进而可参与肿瘤发生发展的过程[41-44]；②免疫失调学说：LCH 组织发现大量炎症细胞，并互相刺激而产生大量的细胞因子，如巨噬细胞集落刺激因子、干扰素（interferon，IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-17 等，上述炎症因子引起异常免疫，进而对可能LCH 的发病机制起着关键作用[45，46]。此外，LCH 的病理细胞还表达未成熟CD 1a+/CD 207+树突状细胞的标记物炎性趋化因子受体CXCR 4 等，并产生其配体CXCL12/SDF-1 等，受体与配体的相互作用而促进病理细胞迁移至炎症处，因此CXCR 4+CD 1 a+细胞对LCH 的预后起重要作用[47]。有研究提示[48]，LCH 致病原因可促进其病理细胞表达为未成熟的树突状细胞，进而引起调节性T细胞扩增而造成免疫耐受，并最终浸润至病变部位后增殖。

2 LCH 的治疗

目前，关于LCH 的临床研究报道多为病例报告或者是小样本病例分析，缺少规范的临床随机对照研究，因而国内对LCH 的治疗尚缺乏规范统一方案。LCH 患者的治疗应该结合临床表现和死亡风险综合考虑，且其治疗目标是降低死亡率、预防再激活和减少后遗症[26，46]。当前，LCH 治疗的方法主要为化学治疗、免疫治疗、靶向治疗、以及造血干细胞移植（HSCT）治疗等。

2.1 SS-LCH 的治疗方式 SS-LCH 的治疗取决于发病部位，通常依据受累部位用较为保守的局部治疗[7，10]。对于单病灶骨受累的SS-LCH 可行直接进行刮除术治疗；对于皮肤受累者给予氮芥、糖皮质激素以及氨甲蝶吟治疗；对于SS-LCH 伴中枢神经系统受累或多病灶骨损害或特殊部位损害者需行系统性治疗；对于出现淋巴结受累者，行单纯切除和短期全身皮质激素治疗；累及肺脏的LCH 患者首选观察随访，同时戒烟很有必要，对气胸的患者可进行持续引流，对复发性疾病可行外科胸膜固定术，对侵袭性强、肺组织不可逆或严重肺水肿的患者可考虑肺移植，且有研究证实单用氯脱氧腺普或与类固醇激素联用在进展性的累及肺脏患者有效；当脊髓或视神经等部位出现压迫症状，可以用低剂量（6～10 Gy）的放疗[47-50]。SS-LCH 多预后良好，长期生存率90.0%以上[49-51]。

2.2 MS-LCH 的治疗方式 MS-LCH 系统治疗是普遍共识，包括有系统性化疗、生物靶向治疗、干细胞移植、免疫治疗等[51-53]。

2.2.1 系统性化疗 MS-LCH 需要全身系统的化学治疗，对此有较多的方案研究。有4 项大规模的国际前瞻性治疗研究用于MS-LCH[54-57]，其中LCH-Ⅰ试验（1991-1995）比较了长春花碱和依托泊苷用于MSLCH 患者的疗效，发现上述药物在MS-LCH 患儿中活性相同；LCH-Ⅱ试验（1996-2000）探讨了在泼尼松龙和长春花碱联合标准治疗方案中增加依托泊苷的意义，结果发现在具有风险的MS-LCH 患者中治疗效果无明显差异；在LCH-Ⅱ（Ⅰ2001-2008）研究中，将MS-LCH 患者分为低风险和风险组，在低危组中比较长春花碱、泼尼松、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤持续治疗不同时间后，对复发率以及后遗症的的影响，结果发现延长治疗时间可降低复发风险；在危险组中，将甲氨蝶呤添加到泼尼松与长春花碱的标准方案内，研究早期反应以及死亡率，结果显示该方案较标准组合方案无明显优势。近年来国际组织细胞协会正在推进LCH-Ⅳ试验，以期待进一步提高无复发生存率和改善生活质量。

2.2.2 生物靶向治疗 MS-LCH 的生物靶向治疗目前逐步备受关注。研究表明[58-60]，57%的LCH 组织标本携带有BRAF-V600E 突变，因而为LCH 进一步诊治开辟了一条新的研究途径。随后通过全外体测序发现[20，33]，V-raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1（BRAF）是一种蛋白激酶，主要通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路参与调控细胞细胞分化、增殖和凋亡等生物学功能。MAPK 通过RAS、RAF、丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）和细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化将信号由细胞表面传导至细胞核内部，因而该通路是细胞内最重要的信号转导通路之一。BRAF 最常见的突变位点，是位于核苷酸1799 处的胸腺嘧啶被腺嘌呤取代，即为BRAF-V 600E，突变后会异常激活下游信号通路，因此其靶向抑制剂可能对LCH 伴BRAF-V600E 基因突变的患者具有较好的疗效，为LCH 靶向治疗开辟了道路[61]。该研究发现运用“维罗非尼药物”（BRAF-V600E 抑制剂）治疗的治疗非常好，敏感性仍较高。之后有研究发现RAF/MEK/ERK（酪氨酸激酶MAPK 信号通路之一）通路中存在基因突变，并为LCH 的治疗再次提供新的思路，即通过靶向抑制MAPK 通路进行治疗，但MAPK 抑制剂具有较大的皮肤毒性，治疗后增加继发角化棘皮瘤及皮肤鳞状细胞癌的风险。MAPK通路抑制剂的进一步临床应用仍在研究中[20，33]。

2.2.3 免疫治疗 TNF-α 是LCH 中重要的炎症细胞因子，且血清水平可与LCH 疾病进展有密切相关。TNF-α 抑制剂能够明显减少血液循环中TNF-α 的含量，并可以同时减少IL-6 和IL-1 水平。通过抑制细胞TNF-α 水平取得较好的临床效果[62]。然而，环抱素（CSA）可以选择性抑制T 淋巴细胞分泌的IL-2、干扰素-γ 等，但仅给予环抱素单药治疗，或给予环抱素与长春新碱、依托泊昔、泼尼松和/或抗胸腺细胞球蛋白联合治疗，仅有小部分患者获得缓解[63]。另有研究报道[64]，阿糖胞苷联合克拉屈滨治疗高危多系统LCH,其有效率92%,5 年生存率82%，且甲氨蝶吟、阿霉素、环磷酞胺、长春新碱、强的松和博莱霉素对难治性LCH 的短期化疗效果尚可。

2.2.4 干细胞移植 造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）已开展用于治疗高危型LCH 患者。有研究曾报道了难治性LCH 患者在接受HSCT 治疗后无病生存，且10 年生存率较高[65]。此外，有类似研究也报道高危复发性LCH 患者接受HSCT 治疗后获得较好的疗效[66]。然而，在治疗过程中出现移植相关死亡率也较高，但其是与大剂量的化疗药物的细胞毒作用有关，还是和移植抗LCH 效应有关，仍需进行进一步深入验证。目前发现非清髓性造血干细胞移植，即为减低预处理剂量的骨髓造血干细胞移植（RIC-SCT）或许可以成为改善难治性LCH 预后的重要治疗方法，有相关研究表明高危组LCH 患儿行非清髓性造血干细胞移植后，其无病生存率明显高于清髓方案，但对于RIC-SCT 在LCH患者中的治疗作用，仍有待进一步研究。

3 预后与展望

研究表明，SS-LCH 与低风险MS-LCH 患者预后较好，而高风险MS-LCH 患者预后较差，尤其为累及肝和造血功能的患者，死亡率较高[19，67]。累及多系统的LCH 患者，其10 年生存率大约为70%，而存在肝、脾、肺等重要脏器累及的高危组患者，其10 年的生存率约为50%。通常仅皮肤单纯累及的LCH 患者预后较好，在数月内约50%患者可缓解，但疾病进展和持续存在较常见，应进行长期随访。此外，对LCH 患者采用强化疗方案需要警惕远期的后遗症，包括肺、肝、垂体等器官纤维化等。长春花碱、类固醇等药物的是LCH 治疗的重要手段，而LCH 患者的病死率、复发率仍不容乐观，需进一步探索新治疗方法，以提高临床治疗效果。当前，越来越多的LCH 患者被检测到存在BRAF-V600 E 等基因突变，而靶向这些突变基因以及其相关通路的抑制剂类新药在临床治疗中展示出较好的疗效，为LCH 进一步诊治开辟了一条新的途径。

4 总结

LCH 是少见疾病，好发于儿童，病理特点为单核-吞噬细胞系统特定树突细胞的异常增殖堆积，其发病机制目前仍不清楚，研究提示可能与克隆增殖、免疫失调等因素有关。目前，LCH 的诊断主要是依据临床表现和典型的LCH 病理细胞。LCH 的临床症状可以因患者受累器官、年龄的不同，而表现出较大差异，其中骨、皮肤、淋巴结以及肺等组织是最易受累部位。目前仍缺少规范的临床随机对照研究，因而国内尚缺乏规范统一方案。在治疗上主要采用分型、分级而分治的策略，治疗目标是降低死亡率、预防再激活和减少后遗症。长春花碱、类固醇等药物的仍是LCH 治疗的重要手段，但抑制剂类新药在临床试验中已表现出良好的疗效。