妊娠期脂代谢及其与妊娠期糖尿病的研究

刘玄慧 南延荣

摘要：妊娠期糖尿病近年来患病率逐年上升，对其发病机制的研究逐步过渡到了血脂代谢方面。妊娠期不同阶段血脂代谢不同，早期血脂异于常人的改变让我们注意到其重要性，尤其是对妊娠期并发症所带来的影响，如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积等。当然，也有对胎儿的影响，如巨大儿、早产等。由于缺乏统一的妊娠期血脂参考范围，多年来仍旧沿用正常非妊娠成人血脂的参考值，其实这对于妊娠期妇女来说还是有一定误差，不宜完全照搬。也有很多地区研究了适合当地孕妇的血脂参考区间，但是并不适合全国大部分地区的怀孕妇女。胰岛素抵抗与血脂的异常代谢相辅相成，共同影响着妊娠期糖尿病的发生。如何早期地对异常变化的血脂进行干预，也是众多产科医师及孕产妇所关注的焦点。

关键词：妊娠期;血脂;脂蛋白;血脂代谢;参考范围;胰岛素抵抗;妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期间发生或首次发现的糖耐量异常。美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）对GDM的诊断主要有两种方法[1]，但更简便、更易于被孕期妇女所接受的还是常规诊断方法，即9版教材所述。近年来由于孕妇营养需求不断提高和优化、因过度担忧胎儿腹中情况引起的运动量缺乏，以及周围环境、气候等因素干扰，GDM的发病情况不容乐观。2019年世界卫生组织调查显示其全球发病率约为14%[1]。2021年发表在世界糖尿病杂志上的研究说明，GDM在全球的患病率在9.3%到25.5%不等，而且在不断攀升[2]。作为产科常见代谢性合并症，其对孕产妇及胎儿会产生不同程度的不利影响及结局。目前国内外研究发现除外血糖因素，GDM还与血脂变化密切关联。其大部分会并发血脂指标的异常升高，并且这些血脂指标的升高往往早于糖耐量异常的发现。此外，血脂异常还可引起其他妊娠期合并症及不良结局，例如早产、妊娠期高血压、妊娠期肝内胆汁淤积症、巨大儿等。如果我们能在妊娠早期开始监测血脂变化，适时发现异常情况，以便提前进行生活方式、药物或者其他方式等干预措施，就可适当地改善妊娠的一些不良结局及对母婴近远期的影响。现就对妊娠期血脂代谢的变化情况及其与妊娠期糖尿病的关系进行阐述。

1.血脂及脂蛋白

1.1血脂是血浆中的中性脂肪和类脂的总称，广泛存在于人体中。血脂有两种来源，外源性脂质从食物摄取入血，内源性脂质由肝细胞、脂肪细胞及其他各组织细胞合成后释放入血。血脂虽说只占体内脂类的极小一部分，但体内及外源性摄取的脂类均需要在血液中运转并在各组织间代谢，所以血脂能适时地反应体内脂类代谢的情况。临床上常用到的总胆固醇（total cholesterol，TC）及甘油三酯（triglyceride，TG）最能引起动脉粥样硬化等糖尿病患者高危的、严重的心脑血管等意外。

1.2脂蛋白是指血脂和蛋白质结合的总称，是血脂的运输及代谢形式。与血脂结合的蛋白质称为载脂蛋白（apolipoprotein，APO），主要包括apoA、B、C、D、E等五大类。脂蛋白根据密度分为：乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。其中CM和VLDL主要是以甘油三酯为内核，LDL和HDL主要是以胆固醇及其酯为内核。CM主要将食物中摄取的外源性甘油三酯运输到全身各器官及组织，VLDL主要是将内源性的甘油三酯运输到全身;LDL是将肝内的胆固醇运输到全身组织，HDL则是将全身的胆固醇运输回肝脏组织进行代谢，所以HDL与其他脂蛋白不同的点在于它是保护性因素[3]。

2.妊娠期血脂代谢及其参考值

孕妇为了维持妊娠、胎儿发育、产程启动、产后哺乳及胎脂储备等，母体内血脂相应地会出现轻度升高。正常妊娠时孕妇对胃肠道内脂肪的吸收显著增加，再加上继发存在的高胰高血糖素血症及胰岛素抵抗[4]，脂肪动员加强，体内雌孕激素的增加也会影响血脂的变化。正常情况下，母体内存在一种调节脂质代谢的机制，它使得血脂水平轻度升高且处于一种相对稳定的状态，这种在妊娠时出现的血脂正常升高的情况我们称为生理性的血脂升高。在妊娠早期，最主要的代谢过程是脂肪组织中的脂肪蓄积，脂质合成增加，可能与脂肪组织对胰岛素的高敏感度有关。岳书帆、Roland等相关研究说明了随着孕期的增加，血脂水平也在相应增加，其中由以TG升高的幅度最明显，妊娠晚期尤为显著。究其原因，大概主要有四点：第一、在妊娠晚期，脂肪组织脂肪分解活性增加。脂肪分解产物，即非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）和甘油，在肝脏中它们被部分再酯化以合成TG，TG再次与VLDL结合之后被释放到血循环中。第二、在妊娠晚期，食物摄入量通常会增加，肠道吸收的TG增加，血浆脂蛋白中掺入的TG也会相应增加。第三、脂肪组织中脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性降低。这种酶的主要作用是参与CM和VLDL的代谢，促进TG的水解，因此其活性的降低也降低了这些脂蛋白的清除。第四、胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）的活性增加，其促进胆固醇从LDL和HDL转移到VLDL以交换TG，因此更进一步促进TG在LDL和HDL中的富集。在TG大幅升高的同时，磷脂和胆固醇小幅上升。同时高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）也有相对下降的趋势，是一个保护性因素，它可参与母体的血管保护。较多研究提示血脂升高还与孕前体重指数相关。

目前关于妊娠期正常血脂参考值范围仍旧采用2007年颁布的《中国成人血脂异常防治指南》，不过在2016年颁布了其最新修订版。修订版本提出了一个新说法“血脂的理想水平”，不同于以往，它不再说明血脂合适的控制水平，而是强调理想水平。对血脂到底达到多少才是正常已经不做一个明确的标准，只要处于一个理想的范围内，就能大大降低由于血脂异常而引起的相关并发症[5]。而这一理想范围，修订版指南中强调，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-c）的理想水平为<2.6mmol/L，非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-c）的理想水平为<3.4mmol/L。所谓non-HDL-c，即TC-（HDL-c）。我们知道，正常妊娠的婦女血脂会相应的增高，如果一直沿用此指南，将会一定程度的增加误诊率，从而做出过度的诊疗。近几年，也有不少人对妊娠期血脂正常参考值做过研究，但因为地域、环境等影响，所研究大多都是适合当地人群。较多研究者]也对当地的妊娠期血脂正常参考范围做出了相关研究。如果我们各个地区能够适当合理地运用这些不同地域的参考值，可能更能有助于妊娠妇女血脂水平的判断，从而进行合理地干预，降低由于血脂异常带来的并发症，提高母婴甚至是公共卫生健康[6]。

3.妊娠期血脂与GDM

前文说到母体内有调节血脂平衡的相关机制，一旦这种机制失灵，血脂代谢出现紊乱，一系列母婴并发症也随之而来。母体高胆固醇血症（Maternal hypercholesterolemia，MH）即胎儿对母体胆固醇的需求不佳从而导致的血脂的异常变化。Lu等人的研究表明，妊娠早期的TC、TG和LDL-c被发现是预测子痫前期发生最有效的指标，TG是GDM的最强血脂预测因子，并且与妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）发生有一定关联。在这里，本文重点强调血脂与妊娠期糖尿病的关系。

我们都知道，糖尿病与糖代谢难舍难分。妊娠早期受雌孕激素的影响，加之母婴对葡萄糖的需求增多，导致早期形成一个代偿性的血糖降低。随着妊娠时间延长，各种激素的刺激下，胰岛素已形成耐受，敏感性降低，但是此时这些激素刺激下，进入循环中的葡萄糖增多，相应地对胰岛素的需求增多，而胰岛素敏感性降低，妊娠晚期血糖相应增加，导致糖尿病。

那除了糖代谢，诸多研究也表明妊娠期糖尿病与血脂代谢有着千丝万缕的关系。血脂的异常升高既有可能是其高危因素，同时又有可能是它所带来的结果，通俗來讲，就是你中有我，我中有你的一种状态，密切而又复杂。糖尿病大多都跟胰岛素有关，而胰岛素又影响血脂的代谢。胰岛素能促进肝内脂肪的合成，加强甘油三酯的储存[7]。正常妊娠时可有轻微的胰岛素抵抗，合并糖尿病时，胰岛素抵抗的作用加强，脂肪动员活跃，储存在肝内的脂肪分解，将其分解产物释放入血，循环中脂质增多，引起异常的高脂血症。也有研究表明，在胰岛素抵抗之前就存在明显的血脂的异常变化。Galbo T等阐述了摄取到肝脏中的脂肪及甘油三酯的增多等会通过某个机制引起甚至加重胰岛素抵抗。Gasevic D等已表明，脂质异常是胰岛素抵抗的诱发因素，TG/HDL-c已被证实为预测胰岛素抵抗的临床指标。正常情况下，孕妇在怀孕期间出现胰岛素抵抗，主要是由于胎盘产生激素和细胞因子，这些激素和细胞因子对抗靶组织中的胰岛素作用，并被胰腺产生的胰岛素所抵消。相反，当胰腺β细胞的储备不足以补偿胰岛素敏感性下降时，就会出现GDM。

4.小结

血脂在糖尿病中的代谢是一个很复杂的多机制系统，历年来为了探清妊娠期糖尿病的病因及机制，对其相关研究数不胜数，从最初的血糖代谢到现在更多的转入到血脂代谢或联合分析研究。不管是什么研究，最终的目标都是为了减少这一妊娠期常见并发症，尽量降低母婴的不利结局[8]。既然血脂在妊娠早期便开始有显著变化，那我们不妨从早期开始监测血脂情况，配合其他相关的检查，尽早预测其发生妊娠期糖尿病的风险，以便可以及时地进行早期干预，或予以饮食运动等调节，或予以药物进行干预，将被动转为主动。

参考文献：

[1]杨怡珂，丁新.妊娠期血脂的相关研究进展[J].医学综述，2017，23（15）：3002-3007.

[2]张一帆，李根霞，王蕊杰等.妊娠期血脂变化情况及血脂参考范围的建立[J].医药论坛杂志，2021，42（14）：1-4.

[3]岳书帆，裴玲，陈文湛等.不同孕期血脂值与妊娠并发症的关系[J].中山大学学报（医学科学版），2021，42（05）：762-770.DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2021.0515.

[4]蔡江美，夏亚娣，王国华.孕前不同BMI孕妇孕早期及孕晚期血脂水平的变化[J].中国妇幼健康研究，2017，28（01）：63-65.

[5]申英姬.妊娠期糖尿病孕妇的脂代谢变化情况观察[J].当代医学，2018，24（08）：146-148.

[6]诸骏仁，高润霖，赵水平等.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中华全科医师杂志，2017，16（01）：15-35.

[7]孟彤，孟文颖，王娟等.妊娠期血脂参考值范围的建立[J].中国医刊，2018，53（09）：1009-1014.

[8]王伟，杜鹃. 妊娠期生理性血脂升高的参考界定范围的研究[C]//.中华医学会第十次全国妇产科学术会议产科会场（产科学组、妊高症学组）论文汇编.[出版者不详]，2012：210.