妇科恶性肿瘤患者术后并发缺血性脑卒中的危险因素分析及其风险预测模型的建立

王楠 张若溪 罗星 孟胜楠 李小平

摘要：目的：探讨妇科恶性肿瘤术后并发缺血性脑卒中的危险因素，并建立一个妇科恶性肿瘤术后脑卒中风险预测的模型，意在指导妇科恶性肿瘤患者术后脑卒中的预防。方法：对168例妇科恶性肿瘤患者，根据中华医学会脑血管疾病诊治要点，将168例患者分为脑卒中组和非脑卒中组，排除高血压、高血脂、糖尿病等一般高危因素后，对两组患者的肿瘤标志物（CA125）、D-二聚体浓度、恶性肿瘤分期、是否合并感染、术中是否应用止血药物等因素进行回归分析。结果：脑卒中组中肿瘤标志物浓度明显高于非脑卒中组（P<0.05），脑卒中组分期明显高于非脑卒中组（P<0.001），脑卒中组合并感染患者明显多于非脑卒中组（P<0.05）。结论：妇科恶性肿瘤患者肿瘤标志物和D-二聚体浓度高，肿瘤分期等级高，合并感染的患者，术中应用止血药物术后并发脑卒中的可能性大。联合多个生物学标记物和术中应用止血药多因素预测性诊断女性妇科肿瘤术后并发脑卒中的敏感性为87.27%，特异性为90.05%。

关键词：妇科恶性肿瘤;缺血性脑卒中。

随着社会的发展，妇科恶性肿瘤的发生率越来越高，已经严重威胁到女性的健康与寿命。对于已有的研究表明：宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌患者的脑卒中发生率明显升高【1-2】。肿瘤标志物：CA125、CEA是妇科恶性肿瘤的特异性标志物，其浓度对患者预后有指导意义【3-6】。C反应蛋白（CRP）是反应机体炎症反应的指标。

本文旨在分析妇科恶性肿瘤患者中，对D二聚体浓度、术中是否使用止血药、肿瘤标志物浓度、肿瘤分期以及是否合并炎症等是否是脑卒中的危险因素进行回顾分析，建立一个危险预测模型，对妇科恶性肿瘤患者术后对脑卒中的预防做指导。

1 材料与方法

1.1 临床资料 2014年9月到2017年4月，于齐齐哈尔中医院就诊的妇科恶性肿瘤患者168例，其中卵巢癌54例，子宫内膜癌60例，宫颈癌50例，其他4例。168例患者中，68例为脑卒中患者，诊断标准为我国急性缺血脑卒中的诊断标准【7】，以突然发生的肢体无力、麻木、言语不清等局灶性神经功能缺损的症状和体征，经头颅CT排除脑出血，MRI证实脑内出现长T1、长T2及DWI高信号、并可以解释新发症状的新发病灶。而且在发病的21d后再次MRI平扫和增强扫描证实前述脑内病变符合脑梗死改变，无脑肿瘤或转移瘤依据的患者。并且排除脑出血、脑转移瘤、脑脓肿、放射性脑病、脑炎及多发性硬化等颅内有异常信号的疾病，以及颅内始终无异常信号的患者。

1.2 研究方法 采用回顾性分析，对168位患者进行常规采集病史，包括糖尿病史、高血压史和心梗、脑梗史、和肿瘤病理分期和常规实验室检查。术中做手术分期。以D-二聚体、CRP、肿瘤分期、肿瘤标志物和术中是否应用止血药作为评判术后并发脑卒中的危险因素。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件分析。计数资料以x ± s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用例数与百分比表示，采用χ2检验，检验水准（α）为0.05。安全性评价：按卒中组和非卒中组分别描述治疗后异常例数及所占比例。不良事件用不良事件发生例数及发生率进行描述，并对此比例进行连续校正χ2检验，检验水准（α）为0.05。生物学标记物的独立预测因素采用单因素和多因素的logistic回归分析。不同生物学指标作为诊断方法的敏感性及特异性，统计学比较采用ROC曲线。

2 结果

2.1 临床基本信息：卒中组和非卒中组在年龄方面有统计学意义，卒中组年龄高于非卒中组（P〈0.05）。

2.2 实验室检查结果：

2.3 回归分析

不同生物学标志物的和术中应用止血药logistic回归分析见下表，

2.4 妇科患者术后缺血脑卒中风险预测模型的建立

利用血液肿瘤标志物、CRP、D-二聚体浓度和术中应用止血药这几大危险因素做为诊断预测标准，经拟合ROC曲线后，得出量值：肿瘤标志物140µg/L，CRP76mg/L

D-二聚体为331µg/L。

3讨论 研究显示，妇科恶性肿瘤的发病率越来越高。使得并发脑卒中的风险显著增加。众所周知，早期妇科恶性肿瘤最有效的方法为手术切除。而术后并发脑卒中又成为威胁患者健康的危险因素。人们对于妇科恶性肿瘤并发脑梗的认识始于1988年，Cornoz報道了一例卵巢腺癌的患者，无高危因素，但是血液呈高凝状态，而手术切除后高凝状态消失。提示肿瘤可能通过使血液呈高凝状态，从而并发脑梗【8】。但是在Tsai的研究中，尽管宫颈癌患者做完手术后，与阑尾手术术后的对照组相比，脑梗的发生率依然显著升高【1】。本研究中，卒中组和非卒中组，高血压、糖尿病等一般卒中高危因素，在两组间均无统计性差异。

本文旨在分析妇科恶性肿瘤术后并发脑卒中的危险因素，并建立一个风险预测模型，指导临床工作。纳入研究的危险因素分别有，肿瘤标志物浓度、CRP、D-二聚体浓度、肿瘤分期、术中是否使用止血药。在Jovin的研究中，恶性肿瘤的患者血液中CA-125的浓度显著升高，而CA125蛋白是一种具有黏蛋白特性的肿瘤标志物。而本实验中脑梗组的CA125的浓度显著高于非脑梗组，对于CA125的回归分析OR值大于1，提示肿瘤细胞分泌CA125，造成了血液高凝状态，提高了脑梗的发生率。

CRP是一种炎症反应相关蛋白，反映机体的损伤、炎症感染。在脑梗组和非脑梗组中，前者CRP浓度显著升高（P〈0.001）.妇科恶性肿瘤患者肿瘤细胞竞争营养，免疫系统下降，容易合并感染。合并细菌感染时，容易形成细菌栓子，引起急性脑梗。而肿瘤患者接受术前接受化疗，容易引起血管内皮的损伤，

尤其在血管分叉处，由于低剪切力，在血管内皮受损后，更容易生成动脉斑块，加重了脑梗的发生【9】。而机体免疫细胞释放的炎症因子，对动脉内皮细胞也是一种损害【10】。而且回归分析OR值大于1，也证明了CRP对于脑卒中的发生起到助推作用。

在对168位妇科恶性肿瘤的研究中，脑梗组的Ⅲ、Ⅳ期患者明显高于Ⅰ、Ⅱ期（P〈0.001），说明晚期肿瘤术后更容易发生脑梗。晚期肿瘤发生淋巴结或远处转移，肿瘤细胞数量级增高，分泌促凝物质多，或许是晚期肿瘤术后更易发生脑梗的可能机制。另外晚期肿瘤术后，部分行局灶切除手术。残余瘤增殖更加旺盛，分泌促凝物质升高。而且也有研究表明，越是晚期肿瘤，术后发生静脉栓塞的可能性越大【11】。

许多基础和临床研究表明，恶性肿瘤术后并发脑梗与血液高凝状态有关。血浆单位蛋白原和D-二聚體可作为妇科恶性肿瘤相关血液高凝状态的指标，血浆纤维蛋白原是重要的凝血因子，直接参与凝血过程，直接参与凝血过程，凝血途径激活后，凝血酶将其裂解为纤维蛋白单体Ⅰ及纤维单体Ⅱ，纤维蛋白单体相互交联，形成稳定的可溶性纤维蛋白，并将血液的有形成分包饶其中，从而形成血栓【12】。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子交联后，经纤溶酶水解作用下所生

成的一种特异降解产物，D-二聚体水平的升高反映继发性纤溶活性的增强和凝血

酶的生成增多，标志着机体凝血和纤溶系统的双重激活，故其可以作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一【13】。本研究结果表明，脑梗组的血液D-二聚体浓度较非脑梗组显著升高（P〈0.001），回归分析OR值也都大于1，说明D-二聚体的升高，促进了脑梗的发生。

妇科恶性肿瘤术中有出血，此时止血药物在所难免。在本研究中，讲术中是否应用止血药物也作为一个因素分析。在脑梗组中，术中应用止血药物比例显著高于非脑梗组。可能与促进内源性或者外源性凝血途径，形成脑血管血栓有关。

综上所述，血液中CA-125、D-二聚体、CRP的浓度，和肿瘤分期、术中是否应用止血药是妇科恶性肿瘤患者并发脑梗的危险因素。而用D-二聚体、CRP、肿瘤标志物、术中应用止血药等作为妇科恶性肿瘤患者并发缺血性脑卒中的联合预测诊断的特异性和敏感性均较高。可以作为预测风险的模型。有研究报道，预防性运用抗凝药物，可以减少恶性肿瘤术后的卒中发生。这从另外一个角度证实了，恶性肿瘤并发卒中的原因之一包含着血液的高凝状态【14-15】。虽然目前恶性肿瘤是超早期脑梗溶栓治疗的禁忌症，但是已有研究表明，对于躯体恶性肿瘤并发脑梗的患者，对于rt-PA实施溶栓治疗，其效果同正常脑梗患者疗效无差别，而且患者出血的并发症以及死亡率不增加【16-17】。这提示着溶栓疗法对于恶性肿瘤并发脑梗有积极的作用，但是缺少进一步的基础研究。

本研究初步证实联合多个生物学标记物初步应用于预测妇科恶性肿瘤术后并发缺血性脑卒中，操作方法简易、预测结果有效。但同时本研究尚存在样本量相对较小，妇科手术过程由多位术者实施，在手术时间、术式选择等方面存在一定程度差异，可能对总体的预测产生一定的偏差，尚有待于随机、平行、多中心及大样本的临床荟萃分析。

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