心血管疾病患者发生消化道出血后抗血小板药物管理

宋晓婷,许文涛,李 洋,祁兴顺

宋晓婷,许文涛,祁兴顺,北部战区总医院消化内科 辽宁省沈阳市110840

宋晓婷,大连医科大学研究生院 辽宁省大连市 116044

许文涛,沈阳药科大学研究生院 辽宁省沈阳市 110016

李洋,北部战区总医院心内科 辽宁省沈阳市 110016

0 引言

消化道出血(gastrointestinal bleeding,GIB)是临床常见的急症之一,按出血部位可分为上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)和下消化道出血(lower gastrointestinal bleeding,LGIB),UGIB和LGIB的年发病率分别为84-172/10万和33-87/10万.与UGIB相比,LGIB有更低的死亡率.长期使用抗血栓药物是GIB常见的病因之一.其中,抗血小板药物是临床最常使用的抗血栓药物之一,其常用于预防和治疗心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD).随着CVD患病率的增加,抗血小板药物导致GIB的患者数量也在增加.发生GIB后,继续使用抗血小板药物会增加再出血事件的风险,而停止使用抗小板药物会增加心血管事件和死亡的风险.因此,CVD患者发生GIB后如何管理抗血小板药物存在严峻挑战.目前鲜有研究就如何应对发生GIB后抗血小板药物的管理提供具体建议.本文主要通过概述CVD患者发生GIB后抗血小板药物管理相关文献证据,以指导临床实践.

1 抗血小板药物

临床常用的抗血小板药物包括阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷、替格瑞洛以及普拉格雷).双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)指的是阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂,常用于经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后或急性冠脉综合征的患者,以降低新发的动脉粥样硬化血栓形成事件的风险.然而,抗血小板药物会导致胃肠道黏膜损伤.其中,阿司匹林致胃肠道黏膜损伤机制包括局部和全身作用.阿司匹林呈弱酸性,直接作用于胃肠道黏膜表面造成黏膜损伤;它也可通过抑制COX-1活性,降低内源性前列腺素的合成,减少黏膜血流量,减少黏液及碳酸氢盐的分泌,使黏膜防御能力下降,导致胃肠道溃疡和出血.P2Y12受体拮抗剂抑制血小板释放血管内皮生长因子,使黏膜损伤修复受阻,延迟胃溃疡的修复或诱导其复发,加剧胃肠黏膜损伤,从而导致出血.与氯吡格雷相比,普拉格雷和替格瑞洛抗血栓效果更优,但出血发生率较高.此外,虽然DAPT具有协同作用,能进一步降低心血管事件的发生率,但其也会增加消化性溃疡及出血风险.

2 CVD患者发生GIB后阿司匹林的管理

2.1 阿司匹林用于CVD一级预防 CVD一级预防是指对有CVD危险因素如高血压、糖尿病和吸烟等的人群进行预防以防止CVD发生.我国和美国心血管疾病指南不建议阿司匹林用于年龄＜40岁和＞70岁CVD人群的一级预防;40-70岁CVD人群需根据具体情况来判断是否需要一级预防.另外,欧洲指南也不建议阿司匹林用于CVD的一级预防.因此,临床上使用阿司匹林进行一级预防的患者较少.同样地,有关使用阿司匹林进行一级预防的CVD患者发生GIB后如何管理阿司匹林的研究也相对匮乏.目前已有两部指南分别对这类患者发生UGIB和LGIB后阿司匹林的管理策略给予了具体建议.欧洲消化内镜学会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)指南建议,发生急性UGIB后,应暂时停用阿司匹林;仔细重新评估血栓和出血风险后,可重新开始使用.英国胃肠病学会(British Society of Gastroenterology,BSG)指南建议,发生急性LGIB后,可永久停用阿司匹林.

2.2 阿司匹林用于CVD二级预防 CVD二级预防是指对已患CVD的人群采取措施以控制疾病进展.阿司匹林主要用于CVD的二级预防,这类人群发生GIB后如何管理阿司匹林是目前临床上急需解决的问题.对于使用阿司匹林进行二级预防的CVD患者发生GIB后,通常不停用阿司匹林;若需停止,应尽快恢复.

GIB患者继续使用阿司匹林可能利大于弊.在一项回顾性队列研究中,118例接受低剂量阿司匹林(low-dose aspirin,LDA)治疗心血管并发症的患者发生了消化性溃疡出血;在随访期间的前6 mo,与继续使用LDA治疗的患者相比,停止LDA治疗的患者死亡或急性心血管事件的风险增加了6.9倍(HR=6.9;95%CI:1.4-34.8).另一项随机对照研究将接受LDA治疗的消化性溃疡出血患者分为两组,经内镜止血治疗后分别接受阿司匹林80 mg/d(=78)和安慰剂(=78)为期8 wk的维持治疗.结果显示,阿司匹林组和安慰剂组30 d内溃疡出血复发率分别为10.3%和5.4%,8 wk内全因死亡率分别为1.3%和12.9%.阿司匹林组因心血管、脑血管或胃肠道并发症导致的死亡率低于安慰剂组(1.3%10.3%),说明在消化性溃疡出血的患者中,持续阿司匹林治疗可能会增加再出血风险,但可能会降低死亡率.因此,内镜可以控制的GIB患者没必要停用阿司匹林.ESGE和BSG指南建议,使用阿司匹林用于二级预防的CVD患者发生急性GIB后,应尽可能继续使用阿司匹林.日本胃肠病学会指南建议,高血栓风险的患者发生消化性溃疡出血后,应继续使用阿司匹林.而中国专家共识建议,有血流动力学异常或积极治疗后仍出血的患者应停用阿司匹林.亚太地区胃肠病学协会联合亚太消化内镜学会(Asian Pacific Association of Gastroenterology and Asian Pacific Society for Digestive Endoscopy,APAGE/APSDE)指南建议,仅在无法进行紧急内镜检查且发生严重或危及生命的出血患者需停用阿司匹林.

表1 不同指南对CVD患者发生GIB后抗血小板药物管理的建议

严重GIB患者不得不停用阿司匹林,何时恢复使用值得进一步商榷.停止阿司匹林治疗5 d后,会有50%的新血小板产生,显著增加血栓形成风险.基于此,ESGE指南认为,对于发生UGIB的患者若因任何原因中断阿司匹林,应尽快在3-5 d内重新使用,而对于发生LGIB的患者最好在5 d内或者在达到止血或没有进一步出血的情况下尽早恢复使用.韩国指南建议,在对消化性溃疡出血进行内镜止血治疗后尽快重新给予阿司匹林;而BSG指南建议,在止血完成后立即恢复使用阿司匹林治疗.APAGE/APSDE指南建议,最好在内镜止血治疗后3-5 d内尽早恢复阿司匹林.

3 CVD患者发生GIB后P2Y12受体拮抗剂的管理

目前P2Y12受体拮抗剂临床上主要使用氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷.使用P2Y12受体拮抗剂的CVD患者易发生GIB.但关于发生GIB后如何管理P2Y12受体拮抗剂的研究证据仍缺乏,目前有两项指南提供了相关的管理建议.韩国指南建议单用P2Y12受体拮抗剂的CVD患者发生GIB后在内镜止血后应尽快恢复使用.而日本指南建议对于存在高血栓风险的患者发生GIB后,应将P2Y12受体拮抗剂更换为阿司匹林.

4 CVD患者发生GIB后双联抗血小板药物的管理

目前,临床上有大量患者使用DAPT防治CVD,这类患者有着较高的GIB风险;若发生了GIB,DAPT的管理比较复杂.PCI支架植入的患者发生GIB应尽量继续使用DAPT;但对于发生严重GIB的患者,应考虑停用P2Y12受体拮抗剂而继续使用阿司匹林,并在5 d内恢复P2Y12受体拮抗剂.

PCI支架植入后早期停用DAPT发生主要心血管事件的风险较高,并且这种风险随着时间的延长而降低.一项真实世界研究纳入了5018例接受PCI支架植入的患者,结果显示,与持续使用DAPT的患者相比,停用DAPT后发生主要心血管事件的风险明显增加;停用DAPT后7 d、8-30 d和30 d以上的校正HR分别为7.04(95%CI:3.31-14.95)、2.17(95%CI:0.97-4.88)和1.3(95%CI:0.97-1.76).因此,2016年发表的BSG/ESGE指南建议,若PCI支架植入术后的前3 mo内发生GIB,应尽可能不停用DAPT,并进行内镜止血.2021年更新的BSG/ESGE指南建议,对于接受PCI支架植入的患者发生急性GIB后,应尽可能继续使用DAPT.

若接受DAPT用于二级预防的CVD患者发生严重GIB,继续使用阿司匹林而停用P2Y12受体拮抗剂可能更优于两者同时停用和先停用P2Y12受体拮抗剂再停用阿司匹林.在一项纳入了84项研究的荟萃分析中,若患者同时停用两种抗血小板药物,发生血栓事件的中位时间为停用DAPT后的第7 d;若患者先停用P2Y12受体拮抗剂再停用阿司匹林,发生血栓事件的中位时间也是7 d;若停用P2Y12受体拮抗剂,而继续使用阿司匹林,发生血栓事件的中位时间为122 d.在停用两种药物的48例患者中,36例(75%)血栓事件发生在停药后的10 d内,而在94例停用P2Y12受体拮抗剂而继续使用阿司匹林的患者中,只有6例(6%)血栓事件发生在停药后的10 d内.因此,ESGE和BSG指南建议,若接受DAPT用于二级预防的CVD患者发生严重GIB,应继续使用阿司匹林,P2Y12受体拮抗剂可停用,但应在5 d内尽快恢复使用.其中,替格瑞洛最好在止血后3 d恢复使用,而重新开始使用氯吡格雷和普拉格雷的治疗可延迟至5 d.这种差异归因于不同抗血小板药物停药后的作用机制各异,替格瑞洛停药后约3-5 d可恢复血小板功能,而氯吡格雷和普拉格雷需要至少约5-7 d才能恢复血小板功能.

然而,欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)在2018年与欧洲心胸外科协会(European Association for Cardio-Thoracic Surgery,EACTS)合作发表的关于冠心病DAPT的最新报告指出,中度、重度和危及生命的出血患者,特别是UGIB患者,应该考虑改用P2Y12受体拮抗剂的单联抗血小板治疗,但却没有提及相关证据.而最近Han等人的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示,对于接受PCI支架植入的低出血风险患者,继续单用阿司匹林和单用氯吡格雷治疗导致胃肠道粘膜损伤的发生率相似.中国专家共识建议,对于使用DAPT的急性冠脉综合征患者,发生轻度出血后,无需停用DAPT;发生明显出血(血红蛋白下降＞30 g/L或需要住院治疗,但未引起血流动力学异常)后,可先停用阿司匹林;发生危及生命的活动性出血后,可停用所有抗血小板药物.有效止血且病情稳定后,尽快恢复抗血小板治疗.一般在有效止血3-5 d后恢复氯吡格雷,5-7 d后恢复阿司匹林.对于不能停用抗血小板治疗的急性非静脉曲张性UGIB患者,需持续使用PPI治疗.

5 总结与展望

CVD患者发生GIB后抗血小板药物的管理尤为复杂,应综合评估血栓与出血风险并及时调整抗血小板药物的管理策略.使用阿司匹林用于一级预防的CVD患者发生急性UGIB后,应暂时停用阿司匹林,而发生急性LGIB后,可永久停用阿司匹林;用于二级预防的CVD患者发生GIB后,通常不停用阿司匹林,若需停止,应尽快恢复.使用P2Y12受体拮抗剂用于二级预防的CVD患者发生GIB后应在内镜止血后尽快恢复使用,若存在高血栓风险,应将P2Y12受体拮抗剂更换为阿司匹林.接受DAPT用于二级预防的CVD患者发生GIB后抗血小板的管理策略仍有较大争议,但对于这类患者根据血栓和出血风险进行风险评估后更早地恢复使用这些药物是有益的.目前,仍然缺乏有关CVD患者发生GIB后如何管理抗血小板药物的研究.因此,在发生GIB后是否停用抗血小板药物治疗以及如何恢复使用这些药物仍有待进一步探究.