耐药性妊娠滋养细胞肿瘤40例临床诊治分析＊

佘远萍 杨冰

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是一种少见的起源于妊娠的疾病，主要发生于生育年龄的妇女，且是一种通过化疗可以治愈的妇科恶性肿瘤[1]。GTN在西方国家相对少见，但在人口众多的我国并不少见[2]。GTN的破坏性极强，早期可经血运转移至全身，该肿瘤组织血供丰富，极易造成病灶大出血，从而危及患者的生命。文献[3]报道，自从有效的化疗药物的应用后，GTN具有高度的化学敏感性和高治愈率，但仍有少部分患者出现耐药从而导致治疗失败。如何正确诊断和处理耐药的病例是目前妇科临床亟待解决的难题，现对40例耐药性GTN患者的临床资料进行回顾性分析，分析其临床资料及探讨发生耐药的可能因素，为耐药性GTN的诊治提供临床参考的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2010年1月-2018年1月桂林医学院附属医院收治的耐药性GTN患者40例。纳入标准：耐药性GTN的诊断参考文献[4]标准，即患者经过连续2个疗程化疗后，血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）未呈对数下降，或下降呈平台或甚至上升，影像学检查提示病灶不缩小或增大，甚至出现新病灶。排除标准：再次妊娠，或合并其他恶性肿瘤。其中初始诊断为侵蚀性葡萄胎17例，绒毛膜癌22例，上皮样滋养细胞肿瘤1例。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

收集及分析40例患者的临床资料，包括年龄、末次妊娠性质、FIGO预后评分、距离前次妊娠时间、初始化疗前血清β-hCG水平、转移情况（转移病灶及转移部位）、初始化疗方案。分析40例患者耐药后治疗方案及疾病转归，探讨GTN患者发生耐药的可能影响因素。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行描述性统计分析，计数资料以率（%）表示。

2 结果

2.1 40例患者临床资料分析

40例患者年龄17～55岁，＜40岁31例，≥40岁9例；末次妊娠性质：葡萄胎30例，人工流产5例，足月产3例，异位妊娠2例；FIGO预后评分：5～6分16例，≥7分24例；距离前次妊娠时间≤1年18例，＞1年22例；初始化疗前血清β-hCG：103～104U/L 10 例，＞104U/L 且≤105U/L 16 例，＞105U/L 14 例。

30例患者发生转移，1个转移病灶13例，转移病灶≥2个17例；肺转移20例，子宫肌层转移8例，阴道转移5例，脑转移3例，肝转移1例，大网膜转移1例，外阴转移1例。

初始化疗采用单药化疗17例，其中应用5-氟尿嘧啶10例，放线菌素-D 5例，甲氨蝶呤2例；采用联合化疗方案23例，其中FAV方案（5-氟尿嘧啶+放线菌素-D+长春新碱）12例，FAEV方案（5-氟尿嘧啶+放线菌素-D+依托泊苷+长春新碱）8例，EMA-CO方案3例（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素-D+环磷酰胺+长春新碱），见表1。

表1 40例患者临床资料分析[例（%）]

2.2 耐药后治疗方案及疾病转归

40例患者初始治疗发生耐药后的治疗均采用联合化疗方案，其中5例辅助手术治疗，3例择期手术治疗，2例急诊手术治疗，择期手术的患者采用开腹子宫全切术，手术时机均选择在低水平血清β-hCG期间，急诊手术的患者采用开颅手术，1例脑转移患者出现脑疝，1例脑转移患者出现脑出血，手术时血清β-hCG水平处于高值。对所有患者严密随访，随访截止时间为2020年12月31日，随访时间3～10年。17例单药化疗失败采用FAEV方案化疗4～6个疗程，12例（70.6%）治愈，5例化疗3个疗程不佳，改为EMA-CO方案化疗，化疗6个疗程均治愈；12例FAV方案化疗失败，10例改为EMA-CO方案化疗，化疗6个疗程均治愈，2例采用PVB方案6个疗程，均治愈；8例既往FAEV方案化疗失败，采用EMA-CO方案化疗，7例化疗6个疗程均治愈，1例患者化疗过程中疾病进展死亡；3例EMA-CO方案化疗失败采用TP/TE（紫杉醇、顺铂/紫杉醇、依托泊苷），1例化疗6个疗程治愈，2例患者化疗过程中疾病进展死亡，其余37例患者均未复发，总体治愈率92.5%，见表2。

表2 40例患者耐药后治疗方案及疾病转归

3 讨论

GTN的发病率尚无准确的数据，从流行病学看，与欧美国家相比，亚洲人群的发病率更高[5]。自从引入化疗，且随着血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平检测技术的进步，分层、个体化的治疗纳入GTN的管理，几乎所有低风险和80%以上的高风险GTN病例是可以治愈的，约25%的高危人群GTN对化疗产生耐药性或在完成初始治疗后复发，这通常需要挽救性联合化疗，联合化疗后绝大多数GTN患者的预后良好，但仍有10%耐药性患者治疗效果不佳，严重者病情进展，甚至死亡[6]。

关于影响GTN耐药的危险因素，国内外文献研究表明，发病潜伏期长，化疗前高水平血清β-hCG，诊断为绒毛膜癌，存在转移病灶及脑、肝部位累及等与化疗耐药有一定相关性[7-11]。根据本研究资料显示在耐药的40例GTN患者中，22例患者初次发病时距离前次妊娠时间＞1年，这类患者FIGO预后评分较高，病情较重，提示发病潜伏期长的患者可能更易发生耐药。40例耐药患者中30例患者初始化疗前血清β-hCG＞104U/L，血清β-hCG水平高值患者，体内滋养细胞肿瘤的负荷大，表明这类患者出现耐药的可能性更大。Frijstein等[12]发现低危GTN肺转移患者耐药发生率显著高于无肺转移患者，所有绒毛膜癌肺转移患者均发生耐药。杨焯等[13]研究发现初始化疗前血清 β-hCG＞104U/L、肺部有多处转移病灶、远处转移病灶及子宫大病灶者易发生耐药。本研究资料显示，40例耐药GTN患者中30例发生转移，22例诊断为绒毛膜癌患者，有1个转移病灶13例，转移病灶≥2个17例，且发生肝、脑转移的患者在化疗过程中疾病进展迅速，死亡率高，预后极差。因此，对于存在转移病灶的患者，或诊断为绒毛膜癌的患者，即使FIGO预后评分＜7分，初始治疗也建议按照高危患者治疗方案首选联合化疗。

目前耐药性GTN尚缺乏统一的治疗方案，在初始治疗失败的患者中，EMA-CO方案、EMAEP方案和TP/TE方案是最常用的三种抢救方案[14]。Feng等[15]对91例耐药性GTN患者进行研究，采用FAEV方案治疗，55例患者完全缓解，缓解率为60.4%，提示FAEV方案是治疗耐药患者的有效方案。EMA-CO方案在国内外已广泛应用，是高危型GTN患者有效的联合化疗方案，对EMA-CO耐药的GTN患者，补救性治疗联合化疗或手术仍然是有效的治疗方式[16]。李春梅等[17]研究了76例耐药性GTN的患者，其中38例患者在血清β-hCG接近正常时进行了子宫切除术，发现联合化疗辅助手术治疗具有更好的治疗效果，其中11例患者再次耐药后更换为FAEV方案化疗，均达到临床治愈。本研究对40例耐药患者采用联合化疗，3例子宫肌层转移患者化疗过程中观察病灶缩小不明显，在低水平血清β-hCG期间予辅助行开腹子宫全切术，所有患者随访3～10年，37例患者治愈，3例患者死亡，总体治愈率92.5%，17例患者采用FAEV方案治疗，12例患者治愈，治愈率为70.6%，对10例FAV初次化疗失败的患者及11例初次及二次FAEV化疗失败的患者采用EMA-CO方案化疗，20例患者治愈，1例患者病情进展死亡，说明FAEV方案及EMA-CO方案可作为耐药性GTN的优选化疗方案，联合化疗辅助手术治疗可以增加治愈率。本研究有3例高危型患者初始治疗采用EMA-CO方案治疗后耐药，均采用TP/TE方案治疗，2例患者病情进展死亡，1例患者临床治愈。Wang等[18]对10例高危型耐药性GTN患者进行研究，采用TP/TE方案治疗，7例患者获得治愈，治愈率70%，因病例数较少，仍需要大样本的临床研究证实。

综上所述，对初始治疗的GTN患者，应充分评估患者的病情，制定适宜个体化的化疗方案，具有发病潜伏期长、高水平血清β-hCG、存在转移病灶的GTN患者易发生耐药，采用联合化疗，耐药性GTN是高度可治愈的，同时，对耐药性GTN患者可采用以化疗为主的多手段的综合治疗方式。