ICU患者肠内营养相关性腹泻列线图预测模型构建

谢文亮，张清

欧洲重症监护医学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)在《危重患者早期肠内营养临床实践指南》中提出，ICU患者若消化系统无特殊异常，应于24～48 h 内给予肠内营养(Enteral Nutrition，EN)支持[1]。然而，在不断扩大肠内营养在ICU的适用人群，尽可能地缩短ICU患者胃肠道空置期的同时，肠内营养并发症发生率也在不断攀升，其中以腹泻最常见[2]。有研究显示，ICU患者肠内营养相关性腹泻(Enteral Nutrition-associated Diarrhea，ENAD)发生率为48.6%～89.0%[3-4]。而其他原因导致的腹泻发生率仅为2%～25%[5]。腹泻不仅限制了肠内营养的实施，还会导致人体内环境紊乱、免疫力低下，多器官功能减退等。因此，尽早识别ENAD的高危人群，及时有效地采取干预措施，有助于改善ICU患者疾病预后。目前，关于ENAD的报道主要集中于危险因素的探讨[6-7]和基于循证医学的证据总结[8]，缺乏针对ENAD建立预测模型的研究。本研究回顾性收集ICU患者在EN实施过程中的相关资料，探索ENAD的危险因素，构建风险预测模型，并以列线图形式展示，以期为临床医护人员提供可靠、便捷的评估工具，指导临床采取及时有效的干预措施。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年8月至2020年5月在天津医科大学总医院空港分院入住ICU且行肠内营养治疗的患者资料共计335例。纳入标准：①符合腹泻的定义[9]，且发生于肠内营养开始后2 d；②采用袋鼠泵+恒温加热器输注方式或推杆喂食器顿服方式实施肠内营养;③年龄≥18岁且入住ICU>72 h。排除标准：①患有腹泻相关性疾病[10]；②住院期间接受放化疗；③腹泻发生于实施肠内营养前；④肠内营养开始后服用过泻药或行人工助便治疗；⑤抗生素相关性腹泻[11]；⑥感染性腹泻[12]。本研究根据文献资料，ICU肠内营养相关性腹泻的发生率为32%，容许误差控制在2%，可信度保证在95%，采用单纯随机抽样，估算样本含量为334.37≈335(人)。

1.2方法

1.2.1调查工具 通过回顾国内外文献，自行设计ENAD危险因素调查表，并将其应用于20例ICU患者，对不符合临床实际情况的内容进行删减，最终请临床专家进行确认和修改。包括五部分指标：一般资料(年龄、性别、ICU住院时间、总住院时间、主要诊断、APACHE-Ⅱ评分)；肠内营养(EN实施时间)；临床治疗(禁食时间、机械通气)；药物应用(是否使用广谱抗生素[13]、广谱抗生素使用时间、肠外营养(TPN)使用时间、抑酸药使用时间、是否使用胃肠动力药、服用钾制剂时间、益生菌使用时间、是否使用维生素B6)；实验室指标(肌酐水平、白细胞计数、血红蛋白水平、白蛋白水平)，共计21个指标。

1.2.2资料收集方法 取得资料收集单位的同意和许可，查阅2015年8月至2020年5月，天津市某三甲医院的ICU病房行肠内营养患者病历，非肠内营养相关因素的统计均截止于开立EN医嘱的时间，EN时间统计截止于患者发生腹泻或者停用肠内营养治疗，采用双人查对的方法收集所需资料。

1.3统计学方法 采用EpiData3.1软件进行数据库建立及数据录入与核查。采用R3.5.3软件中的caret package和ROCR package 进行模型的构建和验证，采用rms package绘制列线图。对于计量资料用Shapiro-Wilk test检验正态性，以中位数(四分位数)来表示。依据计量变量的分布情况，采用t检验或 Wilcoxon秩和检验进行对比分析。计数资料采用例数和百分数(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；为了保证模型中连续变量与因变量的线性关系，使用R语言中限制立方样条函数将全部连续变量进行预处理(当n≥100时，RCS函数节点数为5[14])。对单因素分析差异有统计学意义的因素进行多因素logistic回归分析，自变量的筛选依据AIC信息准则，AIC值最小为统计学最优logistic回归模型。使用方差膨胀系数(VIF)衡量模型中自变量的多重共线性程度，并采用列线图展示模型。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价模型区分度，模型的诊断临界值由约登指数最大确定。采用Bootstrap法进行内部验证，并绘制校正曲线分析模型的准确度；采用决策曲线分析(Decision Curve Analysis，DCA)评价模型的有效性。本研究对临床预测模型研究内容的报告遵循 TRIPOD 声明[15]。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1ICU患者一般资料 本研究共纳入有效病例335例，其中男188例，女147例;年龄62.0(48.5，72.0)岁，其中>60岁102例。发生腹泻163例(48.66%)；未发生腹泻172例(51.34%)。使用有创呼吸机45例(13.43%)，死亡32例(9.55%)。

2.2ICU患者ENAD单因素分析 两组基本情况比较，见表1。不同资料患者腹泻发生率比较，见表2。

表1 两 组 基 本 情 况 比 较 M(P25,P75)

表2 不同资料患者腹泻发生率比较 例(%)

2.3ICU患者ENAD多因素logistic回归分析结果 以是否发生腹泻为因变量(否=0，是=1)，将单因素分析结果有统计学意义的自变量纳入多因素logistic逐步回归模型，结果见表3。预测概率P=ex/1+ex,其中e为自然对数，X=-4.762+0.163×APACHE-Ⅱ评分+0.419×口服钾制剂时间+1.794×是否使用胃肠动力药+0.221×禁食时间-1.461×白蛋白水平。自变量赋值：APACHE-Ⅱ评分、口服钾制剂时间为实际值；是否使用胃肠动力药(未服用=0，服用=1)；禁食以实际时间为准；白蛋白水平(≥35 g/L=1，<35 g/L=0)。

表3 肠内营养相关性腹泻的多因素逐步logistic回归分析

2.4ENAD列线图模型构建 基于多因素logistic逐步回归分析结果，建立列线图模型，见图1。每个变量不同的取值通过垂直线在列线图顶端的评分标尺上获得相应的积分(默认为0～100分)，然后将所有变量的积分相加为总分，进而通过总分线在列线图底部的预测线上得到相应的预测风险值。

图1 ENAD的列线图模型预测模型

2.5预测模型验证 预测模型的ROC曲线下面积为0.940(95%CI：0.893～0.972)，灵敏度为81.82%，特异度为91.18%，准确的为86.57%，最大Youden指数0.73所对应的预测临界值为122分，得分≥122分为高危患者。采用Bootstrap对模型进行内部验证，校正曲线结果显示列线图模型预测ENAD发生风险与实际ENAD发生风险平均绝对误差为0.048，预测值同实测值基本一致，说明准确度良好。本研究采用决策曲线分析(Decision Curve Analysis，DCA)对列线图预测模型的临床价值进行评价，其中横坐标为阈值概率(Threshold Probability，Pt)，纵坐标为患者净获益率(Net Benefit，NB)，曲线下面积越大，患者临床获益越大。本研究列线图预测模型在一个很大的Pt(0.01～0.95)区间范围内，患者的DCA曲线下面积最大，这意味着列线图预测评分体系在ICU患者净获益情况良好，使用列线图预测模型将获得更多益处。

3 讨论

3.1ENAD现状分析 腹泻是ICU患者肠内营养的常见并发症[16]。本研究结果表明，ICU患者ENAD的发生率为48.66%，接近莫雪秋等[17]调查结果(42.8%)，低于Yahyapoor等[18]研究结果(66%)。相关研究表明，ENAD与诸多不良预后密切相关，包括电解质不平衡、脱水、细菌移位和睡眠剥夺等[19-20]。因此，实施早期个体化预测和处置十分必要。目前，已有学者针对术后患者肠内喂养不耐受(腹痛、腹胀、腹泻)问题，建立列线图预测模型[21]。ICU护士作为肠内营养治疗的直接参与者，便于使用科学量化的评估工具对ICU患者能否发生ENAD进行有效的预判，并采取因地制宜的个体化护理措施，从而提高护理质量、降低护士的工作成本和护理难度、促进患者康复，具有一定的现实意义。

3.2ICU患者发生ENAD的危险因素分析 ①本研究发现，APACHE-Ⅱ评分是ENAD的独立危险因素。Yahyapoor等[18]研究表明，ICU患者发生腹痛、腹胀、腹泻等症状均与APACHE-Ⅱ评分增加有关，与本研究结论一致。原因可能在于ICU患者频繁出现内环境紊乱、酸碱平衡失调、呼吸循环竭等情况，肠道发生了病理生理改变(如肠腔通透性增加，电解质失衡和免疫反应改变等)，肠道基本功能丧失，引发腹泻。因此，对于APACHEⅡ评分较高的患者给予肠内营养时要动态评估消化系统情况，及时调整肠内营养液的速度和浓度，降低应激对消化系统的不利影响；尽量使用肠内营养泵间断滴注，以提高患者的耐受性，降低腹泻的发生率[22]。②口服钾制剂也是既往文献中最常报道的与ENAD有关的危险因素之一[6,23]。本研究结果显示，口服钾制剂时间是ENAD的危险因素，口服钾制剂时间越长，ENAD的发生风险越高，与王奉涛等[24]研究结果相符。因为口服钾制剂是高渗性电解质类药物，长期服用易引起肠腔内大量液体潴留，超过小肠自身吸收能力时可诱发腹泻。因此，针对长时间口服钾制剂的ICU患者，护士应给予充分稀释的钾制剂口服，以减少ENAD的发生，必要时可以考虑临时静脉补钾策略。③本研究结果显示，使用胃肠动力药是ENAD的独立危险因素，这与陈卫挺等[25]研究结果一致。既往研究表明，ICU患者病情危重，消化系统多处于应激状态，临床上常使用胃肠动力药帮助患者恢复胃肠蠕动功能，减轻腹胀等不适症状，但患者胃肠蠕动加快，极易诱发腹泻[26]。因此，建议临床尽量采取在肠内营养液中加入膳食纤维或生物制剂等方法，可有效促进肠道蠕动，缓解腹胀和便秘，又不增加腹泻的风险[4,27]。④本研究发现，行EN前禁食时间为ENAD的独立危险因素，这与危娟等[3]研究结果一致。ICU患者肠内营养前的禁食时间越长，给予肠内营养后发生腹泻的风险越高。原因可能是长期禁食肠道黏膜缺乏食物的理化刺激，导致肠内黏膜层受损，发生肠道“废用性功能减退”，引起食物吸收障碍。因此，根据《重症患者早期肠内营养临床实践专家共识》，ICU患者应尽早开展EN治疗，即患者入住ICU 24～48 h内应小剂量、低浓度、低速度补充肠内营养，并保持肠内营养液温度在38～40℃。从而降低因长期禁食引起的胃肠道并发症的发生。⑤本研究结果显示，白蛋白水平(<35 g/L)是ENAD的独立危险因素，与相关[28]研究结果一致。当患者血浆白蛋白水平低时，血浆胶体渗透压随之降低，水分向外周组织转移，引起肠黏膜水肿，导致营养吸收障碍发生腹泻。积极纠正低蛋白血症的同时进行早期肠内营养支持，能有效减少腹泻的发生。随着低蛋白血症的改善，逐步提高EN剂量和浓度。

3.3列线图的验证与应用 logistic回归结果的可视化常采用列线图形式，它可实现对临床不良事件的精准预测。本研究基于患者的疾病相关性因素、肠内营养液相关性因素、药物相关性因素及实验室指标，探索ENAD的独立危险因素并构建列线图模型，ROC曲线下面积为0.940,校正曲线中的实际预测曲线无限接近理想曲线，提示列线图的校准度高。决策曲线分析表明列线图的预测性能远高于各独立危险因素的预测性能，说明该列线图使ICU患者的净获益情况达到最佳。本研究的列线图应用简便，依据各变量的取值向第一条线(评分线)作垂直线，即可得到变量对应得分，汇总得分后在总分线向底线(ENAD发生风险线)作垂直线即可得到ENAD的发生概率。因此，本研究的列线图能为ICU患者提供个性化的、准确度高的ENAD风险估计。

4 小结

本研究通过单因素和多因素 logistic回归分析筛选出了ENAD的5个独立危险因素，即APACHE-Ⅱ评分、口服钾制剂时间、使用胃肠动力药、禁食时间、白蛋白水平，构建了风险预测模型，并绘制出列线图，结果显示预测模型具有良好的区分度与准确度。列线图直观、形象、易于操作，医护人员可以根据每项危险因素的评分累加获得ENAD的综合风险，可实现个体化预测，便于临床工作者对患者进行评估。该模型可以有效预测ICU患者ENAD的发生，评价指标在开始行肠内营养时即可获得，可为ICU医护人员及时采取预防性护理干预提供借鉴。作为单中心回顾性研究，无法完全避免数据的选择性偏倚。但本研究病例数量有限，结果尚需大样本病例验证。此外，本模型为兼顾实用性和准确性，并未纳入一些收集难度较高和尚未广泛普及的变量。有研究还认为年龄、机械通气、抑酸药物(质子泵抑制剂)、益生菌、维生素B6等是ENAD的危险因素，但在本研究多因素logistic分析中两组患者比较无明显差异。因此，有待进一步的多中心、大样本的前瞻性随机对照试验进行进一步论证。另外，本研究列线图预测模型尚未通过外部验证，这将是下一步重点研究的课题。