隐源性卒中与卵圆孔未闭相关性的研究进展

焦爱菊，尤 红

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院中法神经康复科，甘肃 兰州 730000）

卒中是全球第二大致死原因和第三大致残原因[1]。卒中分为出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性占75%～85%，TOAST分类将卒中归为大血管疾病、小血管疾病、心脏栓塞、其他确定的原因或病因不明。大约有三分之一的缺血性卒中没有明确的病因，或称为隐源性[2]。隐源性卒中（CS）的潜在机制可能有隐匿性阵发性心房颤动、卵圆孔未闭（PFO）、主动脉弓动脉粥样硬化和骨质疏松性动脉粥样硬化[3]。PFO是CS中非常普遍的现象，尤其是在青年人中。在CS患者中合并PFO者高达35%～40%[4]。也就是说每年约7～9万次卒中可能是由于自相矛盾的栓塞引起的[5]。本研究就PFO解剖特点、PFO的检测方法、PFO导致CS的可能机制以及治疗做一综述。

1 PFO解剖特点

卵圆孔是位于卵圆窝水平的左右心房之间的一个片状裂隙，它存在于胎儿体内，使静脉血绕过功能不全的肺脏，直接进入心脏左侧，出生后，随着正常呼吸的建立，左侧心腔的压力增加，卵圆孔也随之关闭。如果卵圆孔持续存在超过2岁，则称为PFO。PFO是胎儿起源的最常见的先天性心脏畸形，在成人中的发生率约为25%，平均直径4.9 mm[6]。

2 PFO的检测方法

基于右向左分流（RLS）的基础，目前检查PFO的常用方法有经食管超声心动图（TEE）、经胸超声心动图（TTE）和经颅多普勒超声（TCD）发泡试验。

2.1 经食管超声心动图

如果将心脏直视手术检查作为金标准，TEE在检测与卒中有关的心脏异常方面的敏感性和特异性为99%[7]（如图1所示）。相比其他两种方法，TEE检查能更好的观察左心耳（LAA），左心房，主动脉弓的结构和获得房间隔的细微结构图像，准确测量卵圆孔的大小，具有更高的敏感性和特异性，目前在临床上，将TEE作为诊断PFO的“金标准”似乎成为大家的共识[8-9]。但是，TEE毕竟是半侵入性检查，且需配合标准的Valsalva动作，对于有食管病变、严重心肺疾病的患者并不适合检查，而且有可能发生消化道出血、气管痉挛、心律失常等并发症，常作为初筛PFO阳性患者的确诊检查手段[10]。

图1 经食管超声心动图检测卵圆孔未闭

2.2 经胸超声心动图

TTE可用于初步PFO检查。与TEE比较，TTE检查无创、操作简单、可靠，费用低。虽然TTE不能识别大多数的异常，但它确实提供了有用的信息来指导后续的食管检查,建议在TEE之前进行TTE，且最新的研究表明TTE联合腹部加压Valsalva动作具有良好的敏感性[11]。对于无法配合完成Valsalva动作的患者，咳嗽动作可替代之[12]。

2.3 经颅多普勒超声发泡实验

TCD的检查原理是当存在PFO时，使用带有空气的激活盐水于肘静脉快速注射，盐水中空气微泡不经肺循环直接进入颅内，通过TCD在大脑中动脉检测到微栓子信号，证实PFO的存在。TCD对反常分流的详细量化依据是大脑中动脉（MCA）多普勒血流速度谱中微栓塞信号（MES）的数量:0 MES,无分流;1～10 MES,小分流;＞10 MES,中分流;＞10 MES伴“幕帘效应”，大分流（如图2所示）。与TTE相比，TCD在检测隐源性脑缺血患者中的PFO方面较TTE敏感，但特异性较低[13]。

图2 TCD检测卵圆孔未闭

3 PFO导致CS的可能机制

1988年，Lechat等[14]首次提出隐源性卒中与卵圆孔未闭的相关性，之后越来越多的研究认为卵圆孔未闭是隐源性卒中的潜在机制[15-18]。PFO在成人中的发生率约为25%。隐源性脑卒中患者患PFO的可能性是已知原因的脑卒中患者的3.32倍。对于PFO患者脑卒中的准确机制还未明确，可能有以下理论，包括：1）自相矛盾的栓塞，PFO建立了右心房和左心房之间的直接通道，当右心房的压力高于左心房时，静脉或右心房的凝块（也包括空气、脂肪、感染性物质）通过PFO，绕过肺循环，可直接进入动脉循环引起脑栓塞，即反常栓塞；因此，研究静脉血栓可为PFO相关的脑卒中后的二级预防提供依据。近10%～20%的PFO患者检测到深静脉血栓形成，大多数患者表现为慢性深静脉血栓，重要的是，在一项研究中，80%的深静脉血栓（DVT）是无症状的，指出PFO相关的脑卒中患者筛查DVT是有必要的[19-20]。由于各种高危解剖特征，如房间隔瘤、突出的腔静脉瓣，PFO管内原发性血栓形成，而具体的机制及是否增加卒中发生率仍存在争议[21]。2）相关心房心律失常与PFO的存在有关。3）伴随的高凝状态，使其倾向于直接原位血栓形成或静脉凝血，为矛盾栓塞创造了条件。

4 治疗

不管是明确病因的卒中还是CS其二级预防都非常重要，对于PFO相关的CS患者其二级预防方法有口服药物治疗及PFO的介入封堵治疗。

4.1 口服药物治疗

PFO相关的CS的药物治疗包括抗血小板聚集治疗和抗凝治疗。是选择抗血小板治疗还是抗凝治疗仍存在很大争议。Kent等[22]的荟萃分析认为抗凝与抗血小板治疗在主要的复合预后（复发性卒中、短暂性缺血发作或死亡）或单独卒中的次要预后方面并无显著差异。最近一项临床随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT）研究证实口服抗凝治疗与抗血小板治疗对隐源性卒中复发风险的影响尚不能确定[23]。

4.2 介入封堵治疗

早期的实验研究及荟萃分析认为，与药物治疗相比，关闭卵圆孔未闭以进一步预防隐源性卒中并没有显著降低复发性栓塞事件或死亡的风险，且提示了潜在风险[24-26]。而与之前的结果相反，2017年相继发表在The New England Journal of Medicine的三项大型试验“卵圆孔未闭封堵或抗凝对比抗血小板治疗预防卒中复发（CLOSE）”试验、“卵圆孔未闭患者中应用封堵器和抗血小板药物管理对卒中复发的影响（Gore REDUCE）”试验[27]和“比较卵圆孔未闭与现行治疗标准以评估卒中复发（RESPECT）”试验[28]的研究结果表明与单纯抗血小板治疗组相比，PFO闭合发生卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞的继发性复合结局明显减少，接受PFO封闭联合抗血小板治疗的患者随后发生缺血性卒中的风险要低于单独接受抗血小板治疗的患者。The Defensf-Pfo试验研究结果显示，高危卵圆孔未闭（合并房间隔瘤、房间隔摆动幅度大或PFO尺寸≥2 mm）的患者在发生隐源性脑卒中后，接受封堵治疗可降低脑卒中的复发率。荟萃分析得出与抗血小板/抗凝剂相比，PFO的介入性封闭可降低卒中和卒中/TIA的发生率，而两组之间的出血率相当，对于中大型分流患者尤其如此，但是干预组房颤发生率更高。

5 小结与展望

PFO在CS患者中非常常见，是CS患者的潜在发病机制，临床应加强对CS患者进行PFO的筛查。矛盾栓塞是引起PFO患者脑卒中的最常见原因。对于PFO合并CS的患者脑卒中后的二级预防，可以使用抗血小板治疗，合并DVT或高凝状态的患者，在监测凝血酶原时间国际标准化值（INR）的同时可适当使用抗凝治疗，而部分高危的PFO患者可能从介入封堵治疗中获益。PFO与CS的相关研究仍存在很多问题，如PFO导致CS的发病机制目前仍不明确，卒中后二级预防的口服药物选择及介入封堵人群的选择，未来还需要更多的临床依据。