神经功能损伤与脑卒中后继发性癫痫的相关性分析

王 芳，王喜玲，陈文丽，李润知

继发性癫痫为脑卒中后的一项严重并发症，是指脑卒中前无癫痫病史，排除脑部及其他代谢性病变，脑卒中后一定时间内出现癫痫[1-2]。脑卒中、癫痫之间关系密切，可互相影响，若脑卒中后反复发生癫痫，可显著加重病情，增加致残率、致死率[3]。因此，分析脑卒中后继发性癫痫的相关因素，并针对性预防已经成为神经科医生的研究热点。脑卒中病人脑组织严重缺氧、缺血，可诱发神经功能损伤，其与脑卒中病情呈正相关，并致神经元过度去极化，故神经功能损伤可能与继发性癫痫的发生存在一定关系。但国内外鲜有对神经功能损伤与脑卒中后继发性癫痫的相关性研究。本研究分析可能导致脑卒中后继发性癫痫的相关危险因素，探寻可能存在的规律，为预防脑卒中后继发性癫痫提供更多信息，以期达到合理诊治、改善预后等目标。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2019年12月郑州人民医院神经内科三病区诊治的脑卒中病人525例，其中，男274例，女251例；年龄39～80(68.42±7.45)岁；脑梗死420例，脑出血103例，蛛网膜下隙出血2例；发病至入院时间2～61(37.45±3.13)h。本研究经医院伦理学委员会审批通过。

1.2 诊断标准 脑卒中诊断符合全国脑血管疾病学术会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》[4]，即器质性脑损伤所致脑血管疾病，急性起病，存在弥散性或局灶性脑功能障碍，分为出血性脑卒中、缺血性脑卒中，包括脑梗死、脑出血、蛛网膜下隙出血，经头颅CT明确诊断。癫痫诊断符合《国际抗癫痫联盟2017年版癫痫分类特点及其解读》[5]，出现以下任意一种情况可确诊：①两次间隔超过24 h的癫痫发作；②1次非诱发性发作，未来10年内再发风险与两次非诱发性发作后再发风险相当，即60%以上，判断方法有脑电图提示癫痫样异常、先前脑损伤、头颅影像提示结构性损伤、夜间发作；③诊断显示某种癫痫综合征。脑卒中后继发性癫痫诊断：脑卒中前无癫痫发作病史，脑卒中后首次发作，并符合上述癫痫诊断标准，同时排除其他原因所致癫痫。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：急性脑卒中发作；脑卒中发病3 d内入院；病人家属口头或书面知情同意并签署知情同意书。排除标准：既往有痫性或难以鉴别的类似痫性发作的情况，或有家族史；既往有头部手术史、头外伤史、脑卒中后接受手术治疗或介入治疗者；合并脑肿瘤、脑血管畸形、颅内感染、电解质紊乱以及其他代谢疾病等可能引起继发性癫痫者；合并严重心、肝、肾、肺等脏器功能障碍或肿瘤等；入院后生命体征不平稳者；病史叙述不详或拒绝随访者。

1.4 方法

1.4.1 神经功能损伤检测 病人入院24 h内，参考美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[6]评估病人神经功能损伤程度，量表包括凝视、意识、视野、面瘫、下肢运动、上肢运动、肢体共济失调、语言、感觉、构音障碍等方面，最高分45分，最低0分，评分0～15分为轻度神经功能损伤，16～30分者为中度神经功能损伤，31～45分者为重度神经功能损伤。

1.4.2 临床资料收集 在病人住院期间收集临床资料，包括年龄、性别、发病至入院时间、吸烟、饮酒、体质指数(BMI)、NIHSS评分、既往基础病史(高血压、高血脂、糖尿病、心房颤动)、脑卒中类型(脑梗死、脑出血、蛛网膜下隙出血)、病灶范围(头颅CT检查确定)、病灶部位(头颅CT检查确定)、受累动脉系统(颈动脉循环、基底动脉循环)、电解质指标(血钾、血钠、血氯)。坚持随访2个月，一旦确定癫痫发作，立即采集病人信息。所有纳入者根据脑卒中后有无发生继发性癫痫分为癫痫组和无癫痫组。

2 结 果

2.1 癫痫组与无癫痫组的神经功能损伤程度以及其他可能的影响因素 525例病人失访41例，成功随访484例，其中，脑卒中后继发性癫痫病人47例为癫痫组，占9.71%，未发生癫痫者437例为无癫痫组，占90.29%，两组NIHSS评分、病灶范围、病灶部位、受累动脉系统比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；年龄、性别、BMI、发病至入院时间、饮酒、吸烟、既往疾病史、脑卒中类型(蛛网膜下隙出血病人失访，故不予统计)、电解质指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 癫痫组与无癫痫组的神经功能损伤程度以及其他可能的影响因素

2.2 Logistic回归分析脑卒中后发生继发性癫痫的影响因素 以脑卒中后继发性癫痫(否=0，是=1)为因变量，NIHSS评分、病灶范围、病灶部位、受累动脉系统为自变量，纳入非条件Logistic回归分析模型，结果显示：NIHSS评分高、病灶大、病灶在皮质是脑卒中后继发性癫痫的危险因素。详见表2、表3。

表2 Logistic回归分析赋值

表3 脑卒中后发生继发性癫痫的Logistic回归分析结果

2.3 神经功能损伤程度与脑卒中后继发性癫痫的相关性 Spearman相关分析显示，NIHSS评分与脑卒中后继发性癫痫呈正相关(r=0.341，P<0.001)。

2.4 神经功能损伤测定对脑卒中后继发性癫痫的预测价值 ROC曲线提示，NIHSS评分预测继发性癫痫的AUC为0.792[95%CI(0.715，0.889)]，最佳截断值为15.85分，灵敏度76.60%(36/47)，特异度82.15%(359/437)，准确度81.61%。详见图1。

图1 NIHSS评分对预测继发性癫痫的预测价值ROC曲线

3 讨 论

癫痫是脑部神经元群阵发性异常放电引起的发作性运动，是感觉、精神、意识、自主神经功能异常的一组临床综合征[7]。脑卒中是新发癫痫的危险因素之一，而癫痫也是治疗脑卒中的不利因素，若继发于脑梗死则不利于溶栓进行，若继发于脑出血病人则可导致血肿扩大、病情加重，后期还可阻碍病人康复锻炼、神经功能康复，甚至危及生命[8]。因此，及早预防脑卒中后继发性癫痫有重大意义，而确定其发生的危险因素是重中之重。

本研究成功随访的484例脑卒中病人发生继发性癫痫者47例，占9.71%，其中癫痫组与无癫痫组NIHSS评分、病灶范围、病灶部位、受累动脉系统比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示上述因素可能是脑卒中后继发性癫痫的相关因素。关于神经功能损伤与脑卒中后继发性癫痫的关系，Conrad等[9]研究发现，脑卒中最初发作时，神经功能损伤程度与癫痫相关，且无论继发性癫痫是早发型或迟发型，神经功能损伤均为其危险因素。NIHSS量表是医学界评价神经功能损伤程度的通用量表，实用性较高，NIHSS评分高低可真实反映脑卒中病人神经功能损伤程度[10]。本研究中，经Logistic回归分析、Spearman相关分析发现，NIHSS评分与脑卒中后继发性癫痫呈正相关，与Conrad等[9]研究结果一致。神经功能损伤是指在各种因素作用下出现神经元坏死、细胞崩解，结构消失，后因组织液化，产生坏死灶、胶质瘢痕而致病[11]；癫痫主要特征是神经元反复过度同步放电，与神经元损伤密切相关[12]。由此可知，神经元损伤与神经功能损伤、癫痫发作均有关。研究表明，神经元变性、坏死、液化等脑结构改变，可刺激中风囊，导致胶质细胞增生，而增生的类胶质细胞无正常功能，容易引起神经元痫性放电[13]。同时，中枢神经元缺氧缺血可改变膜电位，导致去极化，产生癫痫灶，诱发癫痫发作。苏永鑫[14]的动物实验证明，可通过减轻神经元损伤治疗癫痫。因此，临床应重视保护脑卒中病人中枢神经元，控制神经功能损伤，以期预防继发性癫痫发生。关于病灶范围、病灶部位与癫痫相关性的研究较多，徐菲等[15]研究表明，脑卒中病灶越接近脑皮质，脑卒中后继发性癫痫发生率越高。皮层由神经元细胞、轴突组成，较其他部位更容易放电，皮质下深部组织是由白质纤维、树突构成，神经元细胞较小，因而皮质神经元细胞较皮质下区域更容易受刺激，发生继发性癫痫的风险增加。同时，癫痫发生与颅内病灶范围有关。许冬美[16]研究报道，脑卒中病变累及脑叶越多，继发性癫痫发生的阈值越低，可能与大血管突发性破裂或闭塞，导致脑缺氧、缺血程度更重，脑水肿也更明显，容易诱发脑部异常放电，引起癫痫有关。

Logistic回归分析显示，NIHSS评分高、病灶大、病灶在皮质是脑卒中后继发性癫痫的危险因素，其中NIHSS评分测定对继发性癫痫有一定预测价值。受累动脉系统与继发性癫痫发生无关，可能与样本量较小有关。除此之外，既往认为脑卒中病人年龄、脑卒中类型等与继发性癫痫发作存在相关性[17]，但本研究中并未发现，可能因为本研究为单中心研究，且受限于经济、地域等因素，样本选择方面存在偏倚。近年来，伴随影像学、神经电生理等技术推进，国际上对癫痫的共识做了多次更新，特别是关于癫痫概念、病因学的改动受到质疑，也会导致相关研究数据发生颠覆性变化。因此，相关学者未来不但需要更广泛的受试者进行多中心、大样本研究，还需准确把握脑卒中后继发性癫痫定义，增加研究结果的科学性与严谨性，以更好地指导临床诊治工作。

综上所述，神经功能损伤与脑卒中后发生继发性癫痫存在相关性，临床可通过检测脑卒中病人神经功能损伤程度，预测癫痫发生，做好防治工作。