右美托咪定对心脏瓣膜置换术病人血流动力学、肾功能的影响及其脑保护作用的研究

李 炜，李立英，赵广平，侯俊德，陈永学

心脏瓣膜病是心脏外科常见疾病，手术治疗主要通过心脏瓣膜置换术缓解因瓣膜损伤而引起的肺动脉高压、阵发性心房颤动、心悸、呼吸困难等症状，更好地修补损伤心脏瓣膜，降低病死率[1]。但由于心脏位置、解剖结构的特殊性，置换术中需建立体外循环替代心脏泵血，从而维持正常生理功能，为风险性操作。研究显示，麻醉药物的选择可直接影响病人预后，是影响手术成功的关键因素之一[2]。右美托咪定是一种具有较强结合力的活性物质，能够与α2肾上腺素受体结合，激动外周、中枢α2肾上腺素受体，抑制神经元兴奋、交感神经活性及去甲肾上腺素释放，有效发挥镇静、镇痛作用，属于辅助性镇静药，可稳定血流动力学，减轻对各脏器的损伤[3]。目前，右美托咪定在临床中报道多为镇痛、镇静作用机制，较少有研究将其运用于心脏瓣膜置换术中，且对其使用的利弊争论较大[4]。本研究探讨右美托咪定对心脏瓣膜置换术病人血流动力学、肾功能的影响及其脑保护作用。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2019年3月—2020年5月河北省邯郸市中心医院收治的心脏瓣膜置换术病人120例，其中，男69例，女51例；年龄41～72(56.85±10.15)岁；病程3～9(5.86±1.68)个月；左室射血分数(LVEF)为(54.38±8.10)%；体质指数22～26(24.86±1.15)kg/m2；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级46例，Ⅲ级74例；美国麻醉医师协会(ASA)分级：Ⅱ级66例，Ⅲ级54例。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组60例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有病人及家属均知情同意并签署知情同意书。两组均由同一组麻醉师完成麻醉。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准 符合《2017年ESC/EACTs与AHA/ACC心脏瓣膜疾病管理的指南解读》[5]中关于心脏瓣膜病临床诊断标准，并具有心脏瓣膜置换术适应证者[6]；ASA分级Ⅱ级或Ⅲ级；NYHA心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级；LVEF≥35%；近3个月内未发生过心肌梗死；既往无恶性心律失常、严重心力衰竭者。

1.3 排除标准 临床资料不完整或无法配合研究者；术前存在任何级别心脏房室传导阻滞或窦性心动过缓者；既往有麻醉类药物过敏史者；存在严重脏器功能障碍者；近期有服用过精神类药物者；既往有心理疾病病史和中枢神经系统病史者；血压≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或冠状动脉狭窄50%～70%者。

1.4 方法 术前1 d保持4 h禁食、禁水。手术当天，病人进入手术室后，连接心电监护仪，持续监测血氧饱和度、脉搏、心率、心电图、无创血压。麻醉诱导药：静脉注射0.4 mg/kg苯磺顺阿曲库铵(海南皇隆制药生产；准字H20183357；规格：5 mg)+0.3 mg/kg依托咪酯(准字H32022379；恒瑞医药；规格：10 mL∶20 mg)+6 μg/kg枸橼酸芬太尼[sufentanil citrate injection生产；批号：H20150125；规格：5 mL(375 μg)]+0.05 mg/kg咪达唑仑[HEXAL AG生产；批号：H20160399；规格：1 mL(5 mg)]。观察组采用右美托咪定[江苏华泰晨光药业生产；准字H20193379；规格：2 mL(0.2 mg)]静脉泵注射，负荷剂量0.6 μg/kg，后以每小时0.6 μg/kg输注至术毕。对照组输注等容量和等速率的氯化钠注射液(Akzo Nobel Salt A/S生产；批号：H20160592；规格：每瓶250 mL)。同时术中把控输注盐酸瑞芬太尼[宜昌人福药业生产；准字H20030199；规格：每支2 mg]+丙泊酚注射液[fresenius kabi deutschland GmbH；H20150654；规格：每支20 mL(0.2 g)]，剂量需根据当前情况合理调节，维持血浆靶浓度2～3 ng/mL，同时给予1.0%～3.0%七氟烷(河北一品制药生产；准字H20173156；规格：每瓶250 mL)吸入，间断静脉注射0.1 mg/kg苯磺顺阿曲库铵，电脑双频指数(BIS)维持45～60。两组病人术后送入重症监护室(ICU)，给予自控静脉镇痛，2 μg/kg枸橼酸舒芬太尼，输注速率2 mL/h，锁定15 min。

1.5 观察指标 ①对比用药前即刻(T0)、切片后即刻(T1)、术中30 min(T2)、体外循环(CPB)停止即刻(T3)、术毕(T4)各时间段的基本生命体征指标。检测方式：使用德国有限公司提供的PHILIPS型号多功能监护仪连续检测平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、呼吸频率(respiratory rate，RR)、心率(heart rate，HR)，分别在T0、T1、T2、T3、T4时间点获取平均值。平均血压(MBP)=(收缩压-舒张压)/3+舒张压。RR：用带秒针的钟记录被测者半分钟的呼吸次数×2。HR：测量桡动脉或颈动脉1 min的跳动次数。②对比各时间点(T0、T1、T2、T3、T4)的脑组织代谢指标。检测方式：运用德国罗氏公司提供的ELECSYS2010型号电发光全自动免疫分析仪检测神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)；运用拜格生物科技提供的伯乐酶标仪检测S-100β蛋白；运用血气分析仪检测脑氧摄取率(cerebral extractionof oxygen，CERO2)。NSE=9.389+27.279×血红蛋白(HGB)。CK-MB：以NADPH的双波长(340/380 nm)摩尔吸光系数计算CK-MB活性。S-100β蛋白：用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度，运用标准曲线计算S-100β蛋白浓度。按照计算公式计算CERO2，CERO2=(CaO2-CjvO2)/CaO2。③对比术前以及术后1 d、3 d、7 d的蒙特利尔认知(MoCA)评分、简易精神状态量表(MMSE)评分及肾功能状态。MMSE评分[7]：共30道题目，每题1分，总分30分，评估内容包括视空间、延迟记忆、立刻记忆、定向力、语言表达、计算力和注意力等，分数越高，代表认知功能越好。MoCA评分[8]：总分30分，分数≥26分判定为认知正常，评估内容包括抽象思维、语言表达、执行能力、记忆力、注意力等内容，若认知功能受损越重，分数越低。肾功能检测使用7600型号全自动生化分析仪检测尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、胱抑素-C(Cystatin C，Cys-C)。④对比两组术中丙泊酚用量、舒芬太尼用量、术毕至气管拔管时间、ICU停留时间、住院时间以及不良反应发生率(包括眩晕、胃肠道反应、呼吸抑制、心动过缓)。⑤对比术后6 h、24 h、48 h躁动率。躁动判定：病人躁动不安，不配合，出现抗医嘱行为，表现出烦躁、焦虑、不安情绪，且睡眠不佳。

2 结 果

2.1 两组MAP、RR、HR比较 经重复测量数据方差分析，两组病人MAP、RR、HR的时间、交互、组间差异均有统计学意义(P<0.05)。麻醉后，观察组T1、T2、T3、T4时间点MAP、HR、RR水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2～表4。

表2 两组不同时间点MAP比较(±s) 单位：mmHg

表3 两组不同时间点HR比较(±s) 单位：次/min

表4 两组不同时间点RR比较(±s) 单位：次/min

2.2 两组MoCA、MMSE评分比较 经重复测量数据方差分析，两组病人MoCA评分、MMSE评分的时间、交互、组间差异均有统计学意义(P<0.05)。术后1 d、3 d、7 d，观察组MoCA评分、MMSE评分高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5、表6。

表5 两组不同时间MoCA评分比较(±s) 单位：分

表6 两组不同时间MMSE评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组CK-MB、S-100β蛋白、NSE、CERO2水平比较 经重复测量数据方差分析，两组病人CK-MB、S-100β蛋白、NSE、CERO2的时间、交互、组间差异均有统计学意义(P<0.05)。麻醉后，观察组T1、T2、T3、T4时间点CK-MB、S-100β蛋白、NSE、CERO2水平优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表7～表10。

表7 两组不同时间点CK-MB比较(±s) 单位：U/mL

表8 两组不同时间S-100β蛋白比较(±s) 单位：μg/L

表9 两组不同时段NSE比较(±s) 单位：μg/L

表10 两组不同时间点CERO2比较(±s) 单位：%

2.4 两组BUN、Cys-C水平比较 经重复测量数据方差分析，两组病人BUN、Cys-C水平的时间、交互、组间差异均有统计学意义(P<0.05)。术后1 d、术后3 d、术后7 d，观察组BUN、Cys-C水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表11、表12。

表11 两组不同时间BUN水平比较(±s) 单位：mmol/L

表12 两组不同时间Cys-C水平比较(±s) 单位：ng/mL

2.5 两组麻醉效果比较 观察组用药期间1例出现胃肠道反应，1例出现眩晕。对照组用药期间1例出现眩晕，1例出现呼吸抑制，1例出现心动过缓，1例出现恶心呕吐，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组术中舒芬太尼、丙泊酚用量少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，住院时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表13。

表13 两组麻醉效果比较

2.6 两组躁动率比较 广义估计方程分析结果显示：组别方面，Waldχ2=11.514，P=0.001，差异有统计学意义，OR=e-1.914=-5.203，95%CI为(e-3.019，e-0.808)=(-8.206，-2.196)，提示观察组病人术后6 h、术后24 h、术后48 h的躁动率均低于对照组(χ2=12.570，P<0.001；χ2=9.412，P=0.002；χ2=8.107，P=0.004)；时间方面，Waldχ2=17.676，P<0.001，差异具有统计意义(P<0.05)，提示不同时点下病人躁动率差异显著。详见表14、表15。

表14 两组各时间段躁动率比较 单位：例(%)

表15 两组各时间段躁动率广义方程参数估计值

3 讨 论

随着体外灌注技术和外科技术的完善及改进，心脏瓣膜置换术开始广泛推广于临床，运用于心脏瓣膜病变病人中，虽能够降低病死率，但心脏手术应激反应强烈、创伤性大、侵袭性强，同时又经历了凝血功能紊乱、降温、复温、缺血再灌注等过程，极易造成认知功能障碍[9-10]。另外，手术创伤也可激活成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞，引起外周免疫系统紊乱，造成血流动力学改变[11]。为了降低手术风险，减轻对神经、脑组织损伤，故需合理选择一项麻醉方案，帮助病人平稳渡过围术期。

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂，主要由肝脏代谢，清除半衰期为2 h，其主要通过作用于蓝斑核，产生镇静、抗焦虑作用，激动突触前膜α2受体，终止疼痛信号传导，抑制去甲肾上腺素释放，可促使HR减慢，降低血液中儿茶酚胺浓度，稳定血压，保证血流动力学稳定性[12]。动物实验研究表明，美托咪定还够直接作用于原代心肌细胞，减轻缺氧/复氧处理后对原代心肌细胞损伤作用，更好保护心肌细胞[13]。宋贺等[14]研究报道，右美托咪定用于重症颅脑损伤病人中可明显改善病人循环系统指标结果相似，说明右美托咪定能够维持血流动力学稳定性，抑制应激反应。本研究结果也显示，观察组各时间段MAP、HR、RR水平低于对照组；观察组术中丙泊酚、舒芬太尼用量均少于对照组，说明右美托咪定相比于氯化钠注射液，镇静、镇痛效果更为显著。

分析联合舒芬太尼、丙泊酚更能够透过机体血-脑屏障，迅速作用于机体，达到有效、稳定血药浓度，发挥镇痛作用强、清除率高、半衰期短、分布容积小、蓄积小等优势。同时在对比安全性时，结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示右美托咪定在发挥镇静、镇痛作用时安全性较高。

有研究发现，心脏瓣膜置换术过程中，极易引起缺血再灌注损伤和血脑屏障通透性上升，造成神经心理并发症发生，加重脑血管损伤，故需合理选择一项麻醉药物，从而改善脑氧代谢率和脑血流，维持氧供平衡[15-16]。CERO2下降改变代表脑氧耗量不足；S-100β蛋白、NSE水平在正常状态下含量较低，在出现血脑屏障损伤后，可出现上升趋势，目前常将其作为评估体外循环脑损伤的重要指标。本研究中，观察组各时间点CK-MB、S-100β蛋白、NSE、CERO2优于对照组，说明右美托咪定能够通过抑制炎症反应，改善脑损伤状况，促进神经细胞可塑性，保护脑组织。此外，MoCA评分、MMSE评分是评估认知功能的客观指标。结果显示，观察组术后MoCA、MMSE评分优于对照组，说明右美托咪定能够减轻再灌注引起的脑组织损伤，更好发挥保护作用。分析主要是因右美托咪定可延长冠状动脉灌注时间，抑制交感神经活动，改善心肌氧供需平衡，更好保护心肌，运用于心脏瓣膜置换术过程中，可通过作用于心肌细胞，降低灌注时产生的去甲肾上腺素分泌，更好保护心肌，减轻认知功能损伤。李霞等[17]研究显示，右美托咪定能够抑制损伤因子过度分泌，阻断损伤因子激活，助于减轻缺血缺氧性脑损伤新生大鼠脑损伤，促进受损神经细胞修复，保护脑损伤的神经元。朱雅萍等[18]研究也证实了右美托咪定对脑组织具有一定保护作用。

心脏瓣膜置换术容易释放中枢性儿茶酚胺，引起强烈的机体应激反应，导致血流量灌注不足，造成心肌细胞受损，进一步引起肾功能衰竭和障碍。Cys-C主要是通过肾脏分解，存在于核细胞内，可作为评估肾功能指标之一；BUN是反映早期肾功能异常的指标。而在本研究中，观察组术后各时间点BUN、Cys-C水平更优于对照组，说明右美托咪定能够有效维持肾血流动力学，缓解缺血缺氧状态，保护心肌细胞和肾功能。主要是因右美托咪定能够通过抑制交感神经活性和神经元兴奋，改善当前应激反应，更好降低炎症反应强度，从而实现预防肾功能损伤效果。研究显示，右美托咪定还可通过下调中心粒细胞载脂蛋白水平，降低炎性因子含量，保护肾功能，防止肾脏再次出现炎性损伤[19-20]。同时，本研究中观察组术后各时间点躁动率均低于对照组，说明右美托咪定能够更好激动中枢、外周α2肾上腺素能受体，发挥镇静、镇痛功效，降低术后躁动率。

综上所述，右美托咪定能够维持血流动力学，缓解缺血缺氧状态，更好地保护肾功能和脑组织，运用于心脏瓣膜置换病人中效果显著，减轻对脑组织损害，维持脑氧供需平衡。但由于本次术后追踪认知功能时间较短，无法确认右美托咪定是否对长期认知功能的影响性，故需后期扩大样本，进一步证实，以便指导临床合理用药。