加味升陷汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗慢性射血分数降低的心力衰竭病人的临床疗效观察

李建华，王明珠，姚 磊，符德玉

心力衰竭是由于心脏结构及功能异常导致心室收缩及舒张功能障碍的一组复杂临床综合征[1]，是一种迁延不愈的慢性疾病，其死亡率和再住院率居高不下，成为心血管疾病防控的最后战场[2]。研究显示，慢性心力衰竭(CHF)的5年病死率约为50%，10年病死率可高达90%[3]。随着我国老龄化社会的不断加剧，心力衰竭患病率、再住院率及社会医疗支出逐年攀升，使我国社会居民健康面临巨大挑战。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]根据左室射血分数(LVEF)将心力衰竭分为3种类型：射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)，数据显示，我国慢性HFrEF病人约占心力衰竭病人的40.2%，该类病人临床症状往往较其他两种更加严重，病人的心功能、运动耐量及生活质量更差，治疗效果及预后不佳[4]。临床上西医对心力衰竭的治疗主要以改善临床症状和延缓/抑制心室重塑为主，辅以外科手术或器械植入进行治疗，但是远未达到满意的疗效。中医通过辨证论治，采用中西医结合方案诊治心力衰竭临床疗效确切。本研究运用加味升陷汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片(诺欣妥)治疗慢性HFrEF病人，观察其临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2021年1月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心血管内科的70例慢性心力衰竭病人，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组35例，其中，对照组男18例，女17例；年龄43～74(64.96±7.62)岁；病程3～14(7.11±2.18)年；心功能Ⅱ级16例，心功能Ⅲ级19例；合并冠心病15例，扩张型心肌病8例，高血压性心脏病6例，其他6例；观察组男20例，女15例；年龄41～75(65.29±7.88)岁；病程4～13(6.86±1.91)年；心功能Ⅱ级18例,心功能Ⅲ级17例；合并冠心病17例，扩张型心肌病6例，高血压性心脏病5例，其他7例。两组病人一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄35～75岁；②符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]中慢性心力衰竭诊断，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级，LVEF<40%；③符合《医学衷中参西录》[5]“大气下陷”：气短不足以息；努力呼吸，其状若喘，动则加剧的临床主症之一；④沙库巴曲缬沙坦钠片剂量滴定至每次100 mg，每日2次；⑤病人及家属均知情且自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①严重肝、肾功能不全；②精神障碍者；③严重心律失常、急性心肌梗死、肥厚性心肌病、梗阻性心肌病、缩窄性心包炎、瓣膜性心脏病、心包填塞、大量心包积液、感染性心内膜炎者；④严重感染者；⑤肺栓塞、原发性/继发性肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病者；⑥年龄<35岁或>75岁者；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧研究药物过敏者、临床资料不全者或正在参与其他临床试验者。

1.3 治疗方法 常规西药基础治疗：治疗方案参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]，给予琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20150044)每次47.5～95.0 mg，每日1次；螺内酯片(上海福达制药有限公司，国药准字H31020841)每次20 mg，每日1次；加用或不加用呋塞米片(上海朝晖药业有限公司生产，国药准字H31021074)每次20 mg，每日1次，或地高辛(上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字H31020678)每次0.125 mg，每日1次。对照组：常规西药基础治疗加用沙库巴曲缬沙坦钠片(诺华制药有限公司生产，国药准字J20190002)每次100 mg，每日2次。观察组：在对照组治疗方案基础上加用加味升陷汤，组方中药为黄芪22 g，知母11 g，柴胡6 g，桔梗6 g，升麻4 g，猪苓15 g，玉米须30 g，均由煎药房统一制备，每日1剂，分早晚温服。两组均连续用药8周。

1.4 观察指标及临床评分标准

1.4.1 观察指标 于治疗前后进行超声心动图、生活质量等指标监测。①超声心动图检测左室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF；②6 min步行试验(6MWT)：在平直路面尽可能快的行走6 min并测试行走距离；③明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)评分：分数越高提示生活质量越差；④采集晨起空腹静脉血5 mL，分离血清，采用放射免疫法检测血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、N末端B型脑钠肽原(NT-proBNP)水平；⑤安全性指标：治疗前病人血、尿、便常规，血清钾、钠、氯水平，肝、肾功能及心电图。

1.4.2 临床症状评分标准 ①Lee氏心力衰竭评分：包括呼吸困难(轻度或中度劳力性呼吸困难计1分；阵发性夜间呼吸困难或劳力性呼吸困难计2分；端坐呼吸或夜间咳嗽计3分；休息时呼吸困难并上述表现计4分)、肺部啰音(一侧肺底啰音计1分；两侧肺底啰音计2分；啰音范围不限于两肺底计3分)、浮肿[下肢浮肿(+)计1分；下肢浮肿(++)～(+++)计2分；全身性浮肿计3分]，肝大(右肋下≤1.5 cm计1分；右肋下>1.5～3.0 cm计2分；右肋下>3.0 cm计3分)、颈静脉[颈静脉充盈、肝颈征(+)计1分；颈静脉零度水平3 cm以上计2分]、胸片(肺淤血征计1分；间质水肿计2分；肺水肿并胸腔积液计3分)。②中医证候积分：根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]统计治疗前后病人中医证候积分，依据病情轻重，按照无、轻、中、重分别计0分、2分、4分、6分，分值越高提示病情越严重。

1.5 临床疗效评价

1.5.1 中医证候疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，显效为治疗后中医证候积分减少≥70%；有效为治疗后中医证候积分减少30%～70%；无效为治疗后中医证候积分减少<30%；恶化：治疗后中医证候积分超过治疗前。

1.5.2 临床疗效评定 根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]评定临床疗效，显效为临床症状、体征明显消失，证候积分减少≥70%；有效为临床症状、体征明显好转，证候积分减少50%～<70%；无效为临床症状、体征无明显改善，证候积分减少<50%；加重为治疗后积分超过治疗前积分。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组中医证候疗效比较 观察组中医证候疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病人中医证候疗效比较

2.2 两组临床疗效比较 观察组临床疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组病人临床疗效比较

2.3 两组临床症状评分比较 治疗后，两组病人Lee氏心力衰竭评分、中医证候积分和MLHFQ评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后Lee氏心力衰竭评分、中医证候积分和MLHFQ评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人临床症状评分比较(±s) 单位：分

2.4 两组心功能比较 治疗后，两组LVEDD降低，LVEF和6MWT升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，与对照组比较，观察组LVEDD降低，LVEF和6MWT升高更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后心功能比较(±s)

2.5 两组AngⅡ、ALD及NT-proBNP比较 治疗后，两组AngⅡ、ALD及NT-proBNP水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后AngⅡ、ALD及NT-proBNP水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组AngⅡ、ALD及NT-proBNP含量比较(±s) 单位：pg/mL

2.6 安全性指标比较 研究期间两组病人血、尿、便常规，肝、肾功能及心电图均未见明显异常。观察组出现消化道反应1例，头晕乏力1例，低血钠1例，不良反应发生率为8.57%；对照组出现低血钾1例，低血压1例，头晕乏力2例，不良反应发生率为11.43%。两组病人不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，对症处理后改善，未见其他明显不良反应，安全性良好。

3 讨 论

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，多伴有心脏结构和/或功能的改变，临床表现以呼吸困难、疲乏和液体潴留为主，具有患病率高、再住院率高、病死率高、医疗费高等特点[7-8]。而临床上慢性HFrEF病人临床症状明显、反复难愈，慢性HFrEF的治疗目标是改善病人症状及预后，降低再入院率和死亡率。传统的“金三角”药物已被证实可有效改善慢性HFrEF病人临床心力衰竭指标[9]。近年来治疗心力衰竭新药研制有突破性进展，诺欣妥作为心力衰竭治疗的一个里程碑，具有抑制脑啡肽酶和AngⅡ受体的双重作用[10]；钠-葡萄糖转运蛋白-2i(SGLT-2i)抑制剂达格列净能降低HFrEF病人的心血管死亡或因心力衰竭再住院风险[11]。而传统的“金三角”治疗抑或是“新四联”治疗时代，主要是通过抑制神经内分泌系统过度激活，抑制或延缓心室重塑，改善慢性 HFrEF 病人心功能及远期预后，但长期使用会出现不同程度的副作用。中西医结合方案对治疗HFrEF具有独特的优势，能够有效改善病人临床症状，提高运动耐力，不良反应较单纯西医治疗明显减少[12]。

中医学未见“心力衰竭”病名，古籍仅记载了关于心力衰竭类似的病证。目前研究发现，最早记录“心衰”二字的古籍是王叔和的《脉经》一书，且古籍中“心衰”二字主要是针对病机来阐述的，与现代医学心力衰竭的概念不可相提并论[13]。清末医家张锡纯潜心研究《内经》的宗气理论，阐述了大气虚乏甚至下陷的临床特征，提出大气下陷之说，并创立了基本方——升陷汤。而中医学认为慢性心力衰竭的病机关键为心气虚衰，久则衍生其他兼夹证。临床研究显示，以升陷汤为基础方加减治疗慢性心力衰竭，可明显改善病人临床症状和心功能[14-17]。本研究基于益气升陷的经典名方升陷汤，结合临床经验采用加味升陷汤治疗慢性HFrEF，方中黄芪为君药，补气又升气；知母凉润为佐药，制约黄芪温热之性；柴胡、升麻合为臣药，引大气上升，推动血液输布全身；桔梗为使药，载诸药上达胸中；配以味甘淡、性平之猪苓和玉米须，使邪有出处，纵览全方，既益气升陷，又利水消肿，配伍恰当，与本病病因病机相吻合，疗效确切。

本研究结果显示，治疗后观察组中医证候疗效和临床疗效总有效率均高于对照组(P<0.05)，观察组病人Lee氏心力衰竭评分、中医证候积分和MLHFQ评分较对照组下降更明显(P<0.05)。治疗后，观察组6MWT及NT-proBNP水平改善程度均优于对照组(P<0.05)，表明加味升陷汤联合诺欣妥治疗慢性HFrEF病人疗效显著，能够更好地改善病人临床症状，提高运动耐量及生活质量，且6MWT和NT-proBNP作为心力衰竭临床便捷可靠的评估指标，对临床病情发展、预后均可提供一定的依据[18-19]。心力衰竭发生发展的基本机制与心室重塑有关[20]，在初始的心肌损伤以后，有多种内源性神经内分泌因子的激活，神经内分泌细胞因子的长期、慢性激活促进心室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活神经内分泌细胞因子，形成恶性循环。神经内分泌的激活主要表现为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，致其主要的效应激素AngⅡ和醛固酮水平显著升高[21-22]，因此，西医治疗的核心以神经内分泌拮抗剂为主，而随着中医药研究的不断深入，中西医结合治疗心力衰竭被广泛重视。研究表明，中医药可以作用于心力衰竭过程的多个重要病理环节，中药复方具有活性成分多样、作用靶点丰富等特点[23]。本研究结果显示，治疗后，两组病人LVEDD降低、LVEF升高，且观察组较对照组更明显(P<0.05)，治疗后两组病人AngⅡ和ALD水平明显降低，且观察组下降更明显(P<0.05)，表明加味升陷汤联合诺欣妥治疗慢性HFrEF可能更有利于抑制心室重塑的进程，改善病人心功能。

综上所述，加味升陷汤联合诺欣妥治疗慢性HFrEF安全有效，可以明显改善病人临床症状及心功能，抑制心室重塑进程，提高病人生活质量。