利奈唑胺致老年患者贫血的危险因素分析及风险预测模型构建

邹 烨，曹明晨，沈，陈，戴佩芳，秦 艳*，叶岩荣*

1.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032

2.上海健康医学院药学院，上海 201318

利奈唑胺是首个合成的噁唑烷酮类抗生素，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准于2000年4月上市，用于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的屎肠球菌等的感染。随着临床上万古霉素的广泛应用，细菌耐药现象不断加剧，且万古霉素引起的急性肾损伤在一定程度上限制了其临床应用［1］。目前利奈唑胺在抗革兰阳性菌感染的二线治疗中应用逐渐广泛，但其不良反应也日渐显著，主要表现为血液系统毒性，如血小板减少和贫血。目前利奈唑胺致血小板减少受到较多关注［2-4］，而有关利奈唑胺相关贫血的研究较少。少数研究［3,5-8］报道，利奈唑胺相关贫血的危险因素包括年龄较高、疗程过长、肾功能不全及利奈唑胺血药浓度过高等。

目前对老年人群发生利奈唑胺相关贫血危险因素的研究更少，缺乏有效的风险预测模型。老年人群常合并多种疾病，联合用药情况复杂，且多数老年患者应用利奈唑胺前已存在贫血，而利奈唑胺可能导致贫血加重。因此，本研究在老年患者中分析利奈唑胺相关贫血的危险因素，并进一步建立预测模型，以期为利奈唑胺在老年患者中的安全应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2014年1月至2020年8月在复旦大学附属中山医院接受利奈唑胺治疗的115例老年患者。纳入标准：年龄≥60岁，口服或静脉注射利奈唑胺，利奈唑胺应用时间≥3 d。排除标准：利奈唑胺治疗前2周内接受过输血治疗或放化疗；存在血液系统疾病；基线血红蛋白水平低于正常值下限（男性：＜120 g/L，女性：＜110 g/L）；治疗前和治疗过程中未监测血红蛋白水平。利奈唑胺相关贫血定义为接受利奈唑胺治疗后，患者的血红蛋白较基线值下降25%及以上。根据患者发生利奈唑胺相关贫血与否，分为贫血组（n＝21）与非贫血组（n＝94）。本研究经医院伦理委员会审核批准（B2021-304R），患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 收集资料经电子病历系统收集患者的基本信息（年龄、性别、体质量）、实验室检查指标［基线血红蛋白、总胆红素、总蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）］、用药情况（用药时间、给药途径、用法用量、联合用药）、合并疾病、感染部位、住院相关指标（住院天数、是否入住ICU、是否气管插管及手术治疗）等。

1.3 统计学处理采用SPSS 25.0进行统计分析，符合正态分布的连续性变量以x±s表示，组间比较采用Student’st检验或校正t检验；非正态分布的连续性变量以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。二分类变量以n(%)表示，组间比较采用χ2检验、校正的χ2检验或Fisher确切概率法。将单因素分析中差异有统计学意义及临床认为有意义的指标纳入多因素logistic回归分析，筛选利奈唑胺致老年患者贫血的独立影响因素并建立预测模型。采用Hosmer-Lemeshow法评估模型的拟合优度，采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）计算模型的曲线下面积（area under curve, AUC）、灵敏度和特异度。检验水准（α）为0.05。

2 结 果

2.1 一般资料分析共纳入115例老年患者，其中男性75例（65.2%），女性40例（34.8%），中位年龄68.0（63.0，74.0）岁，中位体质量62.0（55.0，66.0）kg，中位用药9.0（5.0，13.0）d，中位住院22.5（15.0，34.0）d。利奈唑胺口服给药患者48例、静脉注射患者49例、序贯给药患者18例。接受利奈唑胺治疗期间，有21例（18.3%）患者发生贫血，用药后发生贫血的时间为3.0～33.0 d，中位13.0 d。以肺部感染为主（58例，50.4%），其次为血流感染14例、皮肤及软组织感染13例、中枢神经系统感染8例、腹腔感染8例、泌尿系统感染4例、其他部位感染10例。

2.2 相关临床资料比较结果（表1）显示：2组患者利奈唑胺应用时间、eGFR、接受手术治疗比例及联合使用他克莫司/西罗莫司差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 老年患者利奈唑胺相关贫血组与非贫血组的基线资料比较

2.3 Logistic回归分析及预测模型

2.3.1 Logistic回归分析以贫血发生与否为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的指标（利奈唑胺应用时间、eGFR、接受手术治疗、联合使用他克莫司/西罗莫司）及有临床意义的指标（联合使用胺碘酮）纳入多因素回归分析模型，结果 （表2）显示：利奈唑胺应用时间、eGFR、联用 他克莫司/西罗莫司及联用胺碘酮是老年患者发生 利奈唑胺相关贫血的独立影响因素（P＜0.05）。

表2 利奈唑胺致老年患者贫血危险因素的logistic回归分析

2.3.2 预测模型建立根据独立危险因素的β系数建立logistic回归方程：Logit(P)＝0.160XT＋2.580XAm＋2.807XTac－0.024XeGFR－1.994，XT、XAm、XTac、XeGFR分别表示用药时间、联用胺碘酮（是＝1，否＝0）、联用他克莫司/西 罗 莫 司（是＝1， 否＝0）、eGFR。Hosmer-Lemeshow检验显示该模型的拟合优度较好（χ2＝5.837，P＝0.666），准确度为83.5%。将模型中用药时间的相关系数设定为1，其他指标的系数除以0.160，将模型变换为联合预测因子的计算公式：Y联合＝X＋16.13XAm＋17.54XTac－0.15XeGFR。

2.4 预测模型ROC曲线分析以用药天数、eGFR及联合预测因子构建ROC曲线，结果（图1、表3）显示：用药天数、eGFR、联合预测因子预测老年患者利奈唑胺相关贫血的AUC为0.684、0.668和0.843。当Youden指数为0.607时，联合 预测因子的预测效能最大，此时临界值为0.5，灵 敏度为90.5%，特异度为70.3%。

图1 预测模型ROC曲线

表3 危险因素对利奈唑胺致贫血发生风险的预测价值

3 讨 论

3.1 利奈唑胺相关贫血的机制及发生率利奈唑胺导致贫血的作用机制与氯霉素诱导的骨髓抑制相似，即通过抑制线粒体蛋白质合成来抑制线粒体的呼吸。尽管氯霉素和利奈唑胺与核糖体结合的位点不同，但这2种药物均通过阻断起始复合物的形成而抑制线粒体蛋白质的合成［9］。本研究中老年患者利奈唑胺相关贫血的发生率为18.3%，与既往研究［10-11］相符（1.9%～42.2%）。本研究中贫血定义为利奈唑胺应用期间血红蛋白降低为基线值的75%或更低；戴映等［12］采用相同的定义，结果发现贫血的发生率为17.9%，与本研究结果相似。

3.2 利奈唑胺致老年患者贫血的危险因素既往文献多从患者的人口统计学特征、实验室指标和合并疾病等方面分析利奈唑胺相关贫血的危险因素［3,12］，而常忽略合并用药或仅考虑联合使用抗生素的影响。本研究进一步分析了P-糖蛋白抑制剂和免疫抑制剂等与利奈唑胺相关贫血的关系，logistic回归分析显示，利奈唑胺应用时间、eGFR、联用胺碘酮和联用他克莫司/西罗莫司为其独立影响因素。

ROC曲线显示，利奈唑胺应用时间的临界值为12.8 d，患者应用利奈唑胺药超过13 d时，发生贫血的风险较高。毛小红等［13］研究中，利奈唑胺应用时间≥15 d是发生贫血的独立危险因素；Lipsky等［14］研究中，利奈唑胺相关贫血患者应用利奈唑胺的中位时间为25 d，且93%的患者应利奈唑胺的时间超过14 d。而老年患者在接受利奈唑胺治疗前常已存在贫血，因此接受长疗程利奈唑胺治疗的过程中，应密切监测其血红蛋白水平。

本研究的结果提示，eGFR是利奈唑胺相关贫血的独立影响因素。Wu等［15］发现，终末期肾病患者利奈唑胺相关贫血的发生率显著高于非终末期肾病患者（71.4%vs36.5%，P＝0.003），且终末期肾病是利奈唑胺相关贫血发生的唯一独立风险因素。利奈唑胺进入体内后30%～40%经肾排泄，其清除率与肌酐清除率密切相关，当患者肌酐清除率降低时可导致利奈唑胺清除延迟［16］。另有研究［17］表明，利奈唑胺的0～24 h血药浓度-时间AUC（AUC0～24）与血红蛋白水平负相关，即血红蛋白的水平随着患者利奈唑胺AUC0～24的增加而降低。本研究中，eGFR预测该类贫血的临界值为89.0 mL·min－1·(1.73 m2)－1，即合并肾功能不全的老年患者发生贫血的风险较高。

本研究在既往文献［3,12］的基础上分析了P-糖蛋白抑制剂奥美拉唑、胺碘酮、氨氯地平和免疫抑制剂（他克莫司/西罗莫司等）对利奈唑胺相关贫血发生的影响，结果发现，联用胺碘酮及联用他克莫司/西罗莫司是利奈唑胺相关贫血的独立危险因素。利奈唑胺是P-糖蛋白的潜在底物，而胺碘酮为P-糖蛋白抑制剂。相关文献［18-19］显示，胺碘酮可显著升高利奈唑胺的谷浓度。这可能是联用胺碘酮导致利奈唑胺相关贫血发生风险升高的原因。他克莫司与西罗莫司具有一定的血液系统毒性［20］，与利奈唑胺联合应用时导致贫血发生风险升高。但目前利奈唑胺与免疫抑制剂联用导致贫血的作用机制尚不清楚，而本研究纳入患者数量较少，研究结论有待进一步证实。

3.3 本研究预测模型的预测效能本研究中，联合预测因子AUC及灵敏度均高于用药天数和eGFR，AUC为0.843、灵敏度为90.5%。而AUC越接近于1，说明该指标的诊断效果越好，因此本研究中的预测模型预测该类贫血的效能较高。当模型的Youden指数为0.607、临界值为0.5时预测价值最大。利奈唑胺治疗期间，将相关指标带入该模型，若得到的实际值大于该临界值，则说明患者发生贫血的风险较高，应引起临床医师和药师的高度重视。

3.4 本研究的局限性本研究的不足在于：纳入样本量相对较少，尽管回顾性收集了7年应用利奈唑胺治疗的患者数据，但仅纳入115例，且发生贫血者仅21例。为保障模型建立的准确性和良好的预测效能，本研究先使用单因素分析进行变量的筛选，将单因素分析中P值小于0.05的指标纳入到多因素logistic回归分析中，确保模型建立的稳定。

综上所述，本研究中说明，利奈唑胺可导致老年患者发生贫血，与用药时间、eGFR、联用胺碘酮及联用他克莫司/西罗莫司密切相关。因此，对于老年患者，应用利奈唑胺超过2周时，应密切监测血红蛋白水平及肾功能的变化；对于贫血发生风险较高的老年患者，应权衡利弊后选择适当的用药方案，并采取必要预防措施。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。