低剂量抗生素暴露对胎儿生长发育的影响

王亚新，马良坤，李小刚，张素菡，刘娜娜，刘俊涛，林 航，孙 崟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1妇产科 国家妇产疾病临床医学研究中心 2医学科学研究中心 3疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730

近年来研究发现，健康人群中会有一定比例的抗生素暴露，上海地区成年(21～75岁)人群中尿液抗生素总检出率为45.9%[1]。Ji等[2]研究发现人体内非治疗性抗生素的暴露主要来源于食物的富集作用，通过食物链传递进入人体发挥作用。抗生素可通过多种方式影响与肥胖相关的脂质代谢进而导致肥胖[3]，如抗生素靶向作用于核糖体RNA或通过基质金属蛋白酶破坏线粒体的生理和结构完整性，脂肪酸因降解缺陷在体内累积，造成肥胖和其他代谢紊乱[4]。此外，抗生素还可导致肠道微生态失调进而减少血管生成素样蛋白4的产生，抑制脂蛋白脂肪酶，造成甘油三酯在脂肪组织、肝脏、胰腺以及心脏中的过量沉积[5]。尽管孕妇作为特殊人群会特别关注抗生素类药物的不利作用，但也还是无法完全避免环境的影响。在上海地区开展的一项研究显示，41.6%的孕妇尿液中可以检测出抗生素，其中13.1%的尿液中不少于2种抗生素阳性[6]，这意味着环境中存在抗生素暴露，并且很可能进入人体对孕妇及胎儿产生一定影响。已知生命早期接触抗生素会对肠道微生物群组成、新陈代谢有着长期影响[7]，还会增加肥胖[8]等疾病的易感性。然而，孕期母体低剂量抗生素持续暴露(主要为食源性途径)是否对子代存在类似的影响尚无相关研究报道。本研究旨在探讨孕期母体低剂量抗生素暴露对胎儿宫内生长发育的影响。

对象和方法

对象前瞻性收集2017年12月至2018年12月在北京协和医院规律产检及分娩的孕妇104名。纳入标准：无内科严重合并症，包括系统性红斑狼疮活动期、心脏病和严重肾脏、肺脏、肝脏疾病等；无产科严重并发症，包括子痫前期、出血等；自孕前2个月到分娩均无抗生素用药史。排除标准：孕前2个月和/或孕期接受过抗生素治疗；有内科严重合并症或产科严重并发症；无法配合样本采集及检测等。本研究通过北京协和医院伦理委员会批准(伦理审查编号：HS-1461)，所有受试者均签署知情同意书。

方法采集孕晚期(28～32周)孕妇静脉血5 ml，采用液相色谱-串联质谱法进行抗生素检测。依据母体血液抗生素检测结果，将孕妇分为抗生素暴露组(抗生素阳性)及非暴露组(抗生素阴性)。准确记录孕妇基本情况、分娩后新生儿身长和体重、胎盘重量、胎盘体积等数据。胎盘体积计算公式：V=1/4πabc，a、b、c分别为胎盘长径、短径和厚度[9]。

统计学处理采用SPSS 24.0软件，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况104名孕妇孕晚期母体静脉血样本中，抗生素暴露组7名(6.73%)，其中，喹诺酮类4名、氯霉素类2名、林可霉素类1名，孕妇平均年龄(33.86±5.40)岁，平均身高(163.00±1.83)cm，平均体重(75.21±19.85)kg，初产妇5名，经产妇2名，妊娠合并糖尿病1例，平均分娩孕周(39.55±0.90)周，阴道分娩3名，剖宫产4名；非暴露组97名(93.27%)，孕妇平均年龄(33.77±4.46)岁，平均身高(163.58±5.14)cm，平均体重(70.94±8.26)kg，初产妇61名，经产妇36名，妊娠合并糖尿病20例，B族链球菌感染2例，平均分娩孕周(39.38±1.19)周，阴道分娩59名，剖宫产38名。两组各数据间差异均无统计学意义(P均>0.05)(表1)。

表1 孕妇抗生素暴露组与非暴露组的基线资料比较

生长发育指标抗生素暴露组新生儿平均身长(49.57±1.40)cm，非暴露组新生儿平均身长(48.85±1.77)cm，两组比较差异无统计学意义(t=1.060，P=0.363)；抗生素暴露组新生儿平均体重(3558.57±382.95)g，非暴露组新生儿平均体重(3275.36±356.41)g，两组比较差异有统计学意义(t=2.021，P=0.046)；抗生素暴露组平均胎盘重量(676.43±124.59)g，非暴露组平均胎盘重量(631.96±129.25)g，两组比较差异无统计学意义(t=0.881，P=0.380)；抗生素暴露组平均胎盘体积(724.67±174.91)cm3，非暴露组平均胎盘体积(676.82±220.86)cm3，两组比较差异无统计学意义(t=0.560，P=0.388)。与非暴露组比较，抗生素暴露组新生儿身长、体重、胎盘重量、胎盘体积增加的百分比分别为1.47%、8.65%、7.04%、7.07%。

讨 论

环境(如土壤、水以及食物)中普遍存在抗生素。最近发表的一项关于北京地区孕妇食源性抗生素暴露的研究显示，母体血液中抗生素阳性检出率为20.93%，其中β-内酰胺类最多见(14/86，16.28%)，其次是氟喹诺酮类(3/86，3.49%)[10]。本研究纳入的所有孕妇均排除孕前2个月及孕期抗生素的使用，在孕晚期母体静脉血中共检测到7名(6.73%)抗生素阳性者，常见的是喹诺酮类和氯霉素类，两种药物均为孕期慎用药品。可见，即使没有治疗性抗生素的使用，孕妇也会因环境而获得抗生素暴露。

抗生素暴露于人体后可通过靶向作用于核糖体RNA、利用基质金属蛋白酶破坏线粒体、改变肠道微生态等多种方式影响与肥胖相关的脂质代谢[3]，脂肪酸因降解缺陷在人体内累积，甘油三酯等也在脂肪组织、肝脏、胰腺以及心脏中过量沉积[5]，最终因代谢紊乱而导致肥胖的发生。抗生素暴露于人体除了会对孕妇本身造成代谢相关的不良影响外，还可能透过胎盘对胎儿产生影响。胎盘是母胎之间营养物质交换的媒介，来自母体的药物可通过扩散和胞吞等方式通过胎盘进入胎儿血液循环，分子量小、脂溶性好和不带电荷的药物都很容易穿过胎盘[11]。抗生素进入胎儿血液循环系统后，会产生类似抗生素在成人体内的效应，如脂肪酸累积和甘油三酯过量沉积[5]。本研究结果显示，孕期暴露在非治疗性、低剂量抗生素中，胎儿及其胎盘的平均生长发育值均较非暴露组有所增加，其中新生儿体重增加最为显著，差异有统计学意义(P=0.046)。生命早期体重的增加是远期肥胖的一个危险信号，有研究发现生命早期体重的增加会随着时间的延长而持续存在[12]，这种结果很可能加重代谢性疾病的流行以及个体和社会的经济负担。孕期低剂量、非治疗性抗生素暴露会对胎儿的生长发育和远期代谢性疾病均产生不利影响。

抗生素不仅可以破坏脂质代谢，还可以影响子代的肠道微生态建立[13]，使幼儿肠道内优势菌群的数量显著减少[10]，从而影响生长发育[14]，导致肥胖或其他代谢性疾病。此外，反复抗生素干扰可能会打破肠道微生态短期恢复的自我调节作用，使肠道微生物群的结构和功能彻底改变，造成更多的代谢紊乱[15]。

综上，本研究结果显示，环境中存在多种抗生素暴露，持续的低剂量抗生素暴露会影响胎儿宫内生长发育状况，表现为胎儿身长和体重以及胎盘体积、重量等的增加。应重视孕期抗生素暴露的风险，制定有效的干预手段，比如个性化的饮食策略、改善肠道微生态、指导孕期合理运动及控制体重增长速度等。降低孕期抗生素暴露对子代的影响，是未来应该关注的焦点。