首发精神分裂症病人言语性幻听与血清泌乳素水平的相关性分析

侯钦强，郎小娥，梁 瑛，柴 娜

精神分裂症(schizophrenia，SZ)是一种复发率高、致残率高和疾病负担重的慢性重型精神疾病，主要临床症状包括阳性症状、阴性症状和认知损害症状等[1]。阳性症状主要包括幻觉和妄想，言语性幻听(auditory verbal hallucinations，AVHs)是SZ中常见的幻觉形式，约70%的SZ病人出现AVHs，导致生活质量下降和社会功能严重受损[2]。既往对SZ病人泌乳素(prolactin，PRL)的研究主要集中在抗精神分裂症药物的副作用方面[3]。已有研究显示，未治疗的首发精神分裂症(first-episode schizophrenia，FES)病人已存在高泌乳素血症高达40%[4]。在PRL分泌调控中，泌乳素抑制因子(PIF)，主要是多巴胺(DA)[5]通过短环反馈调节，PRL在大脑中刺激DA产生，从而抑制自身分泌[6]。根据应激-泌乳素-DA假说的解释：应激导致PRL升高，在反馈机制中促进DA释放，DA增加易引起SZ病人出现精神病症状[7]。哥伦比亚大学欧文医学中心(CUIMC)和纽约州精神病研究所(NYSPI)研究，通过行为任务并利用正电子发射型计算机断层显像(PET)，测量苯丙胺激发前后纹状体DA水平并结合功能性磁共振成像(fMRI)手段，结果表明，DA释放越多，幻听症状越严重[8]。有关未治疗FES病人的AVHs与血清PRL水平关系的研究报道较少。本研究分析FES病人言语性幻听与血清PRL水平的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年7月—2021年12月就诊于山西医科大学第一医院精神卫生科的未治疗FES病人161例。本研究已通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准 符合美国精神障碍诊断统计手册第五版(DSM-5)中精神分裂症的诊断标准；首次发病；未接受任何治疗；汉族；年龄13～45岁。

1.1.2 排除标准 伴有严重躯体疾病、脑器质性疾病、脑外伤史；有药物、酗酒或既往依赖史；合并其他神经、精神疾病；有精神疾病家族史；伴有严重认知功能损害或精神发育迟滞。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集病人资料，包括一般资料及实验室指标。实验室指标：抽取病人晨起空腹静脉血，检验仪器是DXI800A免疫分析仪。

1.2.2 研究工具 所有病人入组后由2名经过一致性培训的主治医师以上的精神科医生采用中文版精神症状评定量表(Psychotic Symptom Rating Scales，PSYRATS)进行评估。根据PSYRATS-幻听分量表(PSYPATS-AH)评分结果(物理特征、情绪特征、认知解释得分之和)分为有AVHs组和无AVHs组。

2 结 果

2.1 有AVHs组和无AVHs组临床资料比较 有AVHs组血清PRL水平高于无AVHs组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 有AVHs组和无AVHs组临床资料比较

2.2 有AVHs的不同性别FES病人临床资料比较 男性组血清PRL水平低于女性组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 有AVHs的不同性别FES病人临床资料比较

2.3 有AVHs的同一性别青少年组和成年组未治疗FES病人临床资料比较 由于不同性别血清PRL正常值参考范围不同，故本研究将男性病人和女性病人分别讨论，并结合年龄因素分为青少年男性组和成年男性组，青少年女性组和成年女性组，比较同一性别不同年龄PSYPATS-AH得分与血清PRL水平差异。青少年男性组与成年男性组比较，青少年男性组较男性组BMI更低，成年男性组受教育年限更长，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。与成年女性组相比，青少年女性组受教育年限更短，PSYRATS-AH幻听总分和情绪特征、认识解释2个维度得分更高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表3 有AVHs的青少年组和成年组男性未治疗FES病人临床资料比较

表4 有AVHs的青少年组和成年组女性未治疗FES病人临床资料比较

2.4 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻听总分和AVHs的3个维度得分与血清PRL水平的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，不同性别FES病人PSYRATS-AH幻听总分和AVHs物理特征、情绪特征、认知解释得分与血清PRL水平均无相关性(P>0.05)。按照年龄分为青少年男性组和成年男性组，青少年女性组和成年女性组行相关性分析。Pearson相关性分析结果显示，青少年女性组PSYRATS-AH幻听总分(r=0.432，P=0.027)和AVHs情绪特征(r=0.413，P=0.036)、认知解释(r=0.503，P=0.009)得分与血清PRL水平呈正相关。详见表5。以年龄、BMI、病程、受教育年限作为控制因素，偏相关分析结果显示，青少年女性组PSYRATS-AH幻听总分(r=0.460，P=0.031)、AVHs认知解释(r=0.513，P=0.015)得分与血清PRL水平呈正相关，AVHs物理特征、情绪特征得分与PRL水平无相关(均P>0.05)。详见表6。青少年男性组和成年男性组、成年女性组PSYRATS-AH幻听总分和AVHs 3个维度得分与血清PRL水平无相关性(均P>0.05)。

表5 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻听总分和AVHs的3个维度得分与血清PRL水平的相关性分析(r值)

表6 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻听总分和AVH的3个维度得分与血清PRL水平的偏相关分析(r值)

3 讨 论

PRL在神经系统中发挥着调节作用[9]。在PRL分泌调控中，泌乳素抑制因子(PIF)主要是DA发挥主导作用，DA在下丘脑神经元中合成，之后通过门静脉血分泌到垂体前叶，通过对垂体前叶产生直接作用，与垂体前叶细胞膜上的D2受体结合，激活多种细胞内信号机制，减少PRL分泌和基因表达；下丘脑DA能神经元向垂体前叶提供DA，并通过短环反馈机制受到PRL反馈的调节[5]。纹状体功能障碍是SZ神经成像的生物标志物，多数SZ病人均使用抗精神病药物进行治疗，这些药物基本依赖于对纹状体中DA的D2受体阻断进而发挥作用[10]。抗精神病药物除拮抗中脑边缘系统外，同时作用于结节漏斗通路，该通路D2受体被拮抗后，DA对垂体前叶分泌PRL的抑制作用被破坏，引起PRL细胞脱抑制释放，从而引起PRL水平升高[11]。未用药的FES病人中出现无其他原因可解释的PRL水平升高[4]，可能是由应激引起的，根据应激-泌乳素-DA假说解释：未用药的FES病人高泌乳素血症是由与相关的心理应激(新发)引起的，这种应激导致PRL升高，在反馈机制中促进DA释放，DA增加易引起未用药FES病人出现精神病症状，这一假设提示结节漏斗DA通路可能参与SZ的发病机制，而不仅是中脑边缘和中脑皮层通路[7]。由于增高的PRL通过反馈机制促进DA释放，可能有助于解释应激如何引发精神病症状的暴发。小样本研究显示，8～18岁未用药FES病人血清PRL水平高于发展为SZ的临床高风险受试者[12]。提示PRL可能是SZ谱系精神病急性发作的不同表现，具有从青春期开始出现的常见神经生物学脆弱性和神经内分泌代谢功能障碍。有研究显示，FES病人垂体体积普遍增大，可能与药物无关，一定程度反映了FES病人普遍易受应激的影响[13]。

本研究结果显示，有AVHs的青少年女性组PSYRATS-AH幻听总分和AVHs的认知解释得分与血清PRL水平呈正相关，可能解释了PRL对睾酮和雌激素的影响。未用药FES病人中，应激诱导的PRL分泌增加引起原发性雌激素缺乏症风险增高[14]。SZ病人中雌激素与症状的严重程度呈负相关，在SZ中具有保护作用[15]。应激开始阶段，睾酮增加[16]，睾酮可直接通过雄激素受体(AR)发出信号，也可通过大脑芳香化酶转化为雌激素，通过大脑中的雌激素受体(ER)产生雌激素效应，但青春期SZ病人大脑皮层干扰ER调节基因表达的ER较多，表明对雌激素的正常反应可能较低[17]。本研究结果显示，有AVHs的青少年女性组PSYRATS-AH幻听总分和AVHs的情绪特征、认知解释得分高于成年女性组，也可能与青少年女性FES病人对雌激素的作用不敏感有关。

本研究结果显示，有AVHs的青少年女性组PSYRATS-AH幻听总分和AVHs的情绪特征、认知解释得分高于成年女性组，提示有AVHs的青少年女性组不良风险更高，而未治疗青少年男性组和成年男性组不良结果风险差异不大。幻听是指在无相应外部刺激情况下发生的类似于真实感知的听觉体验。感官信号输入的自下而上过程和概念建立的自上而下过程处理失衡可能导致幻听：若无自下而上的信号输入，自上而下的感官期望会被激活，当这些期望未被正确停用时，可能导致幻听[18-19]。利用磁共振扩散张量成像(DTI)技术发现SZ病人脑白质各向异性(fractional anisotropy，FA)下降，这是由于SZ病人脑白质通路连接额叶和颞叶的畸变可能影响额叶皮层的信息流，反之可能导致不能抑制自下而上的颞叶超活动[20]。有研究显示，SZ病人出现幻听的临床意义可能在于其指定精神病理学严重程度方面的价值，幻听的存在表明不良结果风险增加[2]。

有研究显示，未用药女性FES病人血清PRL水平高于男性[21]，与本研究结果一致。Del Cacho等[22]研究得到14～55岁不同性别未用药FES病人的血清PRL水平无显著差异的结论。既往研究显示，18～65岁未用药FES病人阳性和阴性症状与血清PRL水平无相关性[23]。有研究显示，未用药女性FES病人阴性症状与血清PRL水平呈负相关，而未用药男性FES病人阴性症状与血清PRL水平呈正相关，阳性症状与血清PRL水平无关[4]。Delgado-Alvarado等[24]研究显示，未用药男性FES病人阳性症状和阴性症状与血清PRL水平无关；未用药女性FES病人阴性症状与血清PRL水平无关，阳性症状与血清PRL水平呈负相关，认为血清PRL可能在女性病人中具有神经保护作用。

本研究排除药物对血清PRL的影响，以年龄、BMI、病程、受教育年限作为控制因素，偏相关分析结果显示，青少年男性组和成年男性组、成年女性组AVHs各维度得分与血清PRL水平无相关，但青少年女性组PSYRATS-AH幻听总分(P<0.05)、AVHs认知解释(P<0.05)得分与PRL水平呈正相关，表明PRL在青少年女性FES病人的AVHs机制中可能发挥着重要作用，男性和成年女性FES病人中可能作用不明显。提示PRL可能参与AVHs的发生及发展。

综上所述，本研究按照年龄、性别等多次分层系统探讨了未治疗FES病人的PSYRATS-AH幻听总分和AVHs各维度得分与血清PRL水平的差异性和相关性，为揭示FES病人的性激素异常与AVHs之间的关系提供了数据支持。血清PRL的影响因素较多，尤其女性不同生理周期的血清PRL有较大的波动，本研究未考虑该因素。本研究属于横断面研究，今后应进一步纵向研究它们之间的关系。