雄激素受体在三阴性乳腺癌中的表达及临床意义

徐甜甜，何向明，吴俊兰，雷桂梅

(1.丽水市妇幼保健院 乳腺外科，浙江 丽水 323000；2.浙江省肿瘤医院 乳腺外科，浙江 杭州 310011)

三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)占乳腺癌的15%～20%，是一种独立的病理类型，孕激素受体(PR)阴性、雌激素受体(ER)阴性以及人类表皮生长因子受体-2(Her-2)低表达。较其他类型乳腺癌，TNBC的肿瘤分级更高，不能从内分泌和靶向治疗中受益，且预后极差，更容易复发。近年有报道指出，雄激素受体(androgen receptor, AR)在乳腺癌患者中的表达率远高于ER和PR的表达率，提示AR有望成为TNBC治疗的另一个重要靶点。本文观察AR在TNBC中的表达，分析AR与TNBC患者预后的相关性，以期为TNBC的临床治疗提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾2015年2月—2016年8月在浙江省肿瘤医院进行治疗的非晚期TNBC患者的临床资料。纳入标准：①采用“乳腺癌改良根治术 + 腋窝淋巴结清扫术”治疗；②手术前接受或未接受过除化疗外其他任何治疗，包括内分泌治疗、放疗等；③术前均进行乳腺B超、乳腺钼靶、乳腺MRI、胸部CT、腹部及盆腔 B 超检查，明确肿瘤临床分期并排除其他转移性肿瘤；④为新发病例，且均为单侧原发性乳腺癌，有完整的病理及临床资料。排除未经病理检查的病例，及缺乏本研究所需指标的患者。

1.2 数据收集 收集符合入组标准的所有病例的人口学资料和临床病理学特征信息及随访资料，包括：年龄、月经状态、体质量指数(BMI)、临床分期、细胞学分级和Ki67、AR表达情况。随访主要采用门诊复查登记、微信、电话等方式，随访截止日期为 2019 年12 月31 日，记录患者无瘤生存期(disease-free survival，DFS)及总生存期(overall surviva，OS)。DFS 指从术后第 1 天至肿瘤复发或转移的时间，OS 指从术后第1天起至任何原因导致的死亡或末次随访时间。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件处理数据，以卡方检验和精确概率法检验来进行差异性分析；用Kaplan-meier法绘制生存曲线。<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 共入组191例非晚期TNBC患者，其中AR阳性50例，AR阴性141例，2组的临床资料见表1。AR阳性组和阴性组在细胞学分级上差异有统计学意义(<0.05)，在不同年龄、月经状态、BMI分级、临床分期和Ki67上差异无统计学意义(>0.05)。

表1 不同人口学和临床病理特征患者间AR阳性率的比较[n(%)]

2.2 随访及生存情况 患者术后随访40～59个月，平均49.5个月。AR阳性组和阴性组的DFS率分别为76.0%和56.0%(图1)，OS率分别为78.0%和79.4%(图2)。AR阳性组的DFS优于AR阴性组，差异有统计学意义(=5.355，=0.021)，但2组OS差异无统计学意义(=0.047，=0.827)。

图1 不同AR表达情况患者的 DFS生存曲线

图2 不同AR表达情况患者的OS生存曲线

3 讨论

AR在乳腺癌中的表达较为普遍，而且阳性率高达50%～90%左右，甚至在某些特殊类型的乳腺癌里面，AR的表达要比ER的表达还要常见。近几年的研究发现，AR在TNBC组织中存在着异常表达现象，而且直接跟TNBC的生存预后质量挂钩。这提示AR未来将很可能成为TNBC的预测因子，甚至可以作为指导临床治疗的一个新靶点。

ER和PR作为乳腺癌的独立预后因子，也是内分泌治疗的选择指标，可以给乳腺癌治疗方案提供一定价值。但是乳腺癌是高度激素依赖的一类肿瘤，ER、PR阴性患者以及内分泌治疗耐药者在应用内分泌治疗的时候，很容易对药物不敏感从而出现治疗无效的情况，即便是治疗完毕后，也有很多患者出现预后不良的现象。究其原因可能是乳腺肿瘤发展不仅受到雌、孕激素的影响，还可能受到其他激素的影响，所以在这些特殊类型的乳腺癌中并无靶向药物的存在。AR是雄激素作用时候的中介物，AR和配体雄激素在乳腺癌的形成与发展中具有重要意义。邹伟等发现三阴性乳腺癌患者中，AR阳性表达率要低一些，这一点与本研究相符，本次选取的191例TNBC患者中共有50例阳性，综合阳性率仅为26.18%。有研究已证实AR阳性表达跟ER表达和PR表达呈正相关，而ER和PR又是判断乳腺癌恶化程度的公认指标，所以AR阳性表达未来也可能成为预测乳腺预后的新型标志物和治疗靶标之一。

AR的表达、组织学分级、肿瘤大小等因素都是原发性乳腺癌的预后因素，而且乳腺癌预后良好的标志就是AR阳性表达。有研究认为AR阳性与ER表达、较低的临床分期、淋巴结阴性、Ki67 指数较低等病理特征相关，而在本研究中，AR阳性组和AR阴性组在组织学分级上具有显著性差异，而在年龄、月经状态、BMI分级、临床分期、Ki67等方面暂未发现显著相关性。

有研究表明，AR阳性与TNBC的OS之间未发现显著相关性。也有研究指出，AR的表达与DFS没有相关性，而且对患者的生存期影响不大。但在本研究中观察到 AR阳性患者有更高DFS，在这一点上跟之前的研究不符，但是在OS 方面却未能得出类似结论。分析造成这种现象的原因可能与样本量较小和随访时间较短有关，将来可跟进随访，追踪患者5年甚至更长的DFS 及OS，以期在AR阳性与TNBC预后的相关性方面提供更充分的临床证据。

综上所述，在三阴性乳腺癌组织中，AR具有一定表达率，其表达状态与患者的预后相关。因此，AR的表达状态在三阴性乳腺癌患者的治疗和预后中具有临床意义，可作为潜在靶点来治疗TNBC。