新型降糖药在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确肝损伤因素所致的，以肝脏脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。由于肥胖症和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的大流行，NAFLD已成为全球范围内最常见的肝脏病因，全球范围内约有10亿人患病，我国NAFLD的患病率约29.2%，目前，NAFLD还是儿童肝脏酶学指标升高的最常见原因

。然而临床NAFLD的治疗方式有限，改变饮食结构、生活方式，药物治疗是主要的治疗方法。少数NAFLD患者也可通过外科减重手术治疗。坚持调整饮食及生活方式对于大多NAFLD患者甚有难度，对于BMI>37.5 kg/m

的单纯性肥胖患者，或并发糖尿病且BMI>27.5 kg/m

的患者，可选择外科减重代谢手术，而大多数NAFLD患者并不满足该条件或经济条件有限，故药物治疗成为大多数NAFLD患者的重要选择，因此，NAFLD的药物治疗成为重要研究方向

。

1 NAFLD与T2DM

NAFLD常与T2DM并行，有报道显示，T2DM患者中NAFLD人数约55.5%，非酒精性脂肪型肝炎患者中T2DM人数约37.3%

。T2DM还是NAFLD发生严重纤维化的独立危险因素。长期存在的肝脏炎症会导致肝硬化，最终会提高肝癌的发病率。

T2DM通常表现为高血糖、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和胰岛细胞功能受损，其中最重要的发病机制是IR。IR是各种原因导致的胰岛素的生物学功能，即促使组织细胞吸收并利用血液中葡萄糖的能力降低，合成糖原、抑制糖异生的功能减弱，从而维持更高的胰岛素水平来维系血糖平稳的现象。NAFLD患者糖代谢往往异常，从而使T2DM的患病率更高。T2DM患者出现NAFLD后，糖代谢紊乱也会进一步加重，特别是在严重的肝纤维化及肝癌阶段，肝功能发生异常，肝细胞不能将过高的血糖转化成糖原并储存，从而使血糖水平更高，造成糖尿病的进一步加重。

NAFLD是一种代谢性的多系统疾病，也被称为代谢综合征的肝脏表现。NAFLD的发病机制仍不清晰，公认的“多次学说”认为IR是NAFLD发生中的核心过程。在NAFLD的背景下，IR是脂肪形成的重要驱动力，此外，NAFLD的发展还与线粒体功能障碍相关，在长期存在的糖尿病中，肝脏细胞线粒体适应性受损，致使肝脏细胞产生ATP减少，发生氧化应激，导致肝细胞脂质快速增加，促进了NAFLD的产生

。减轻肝脏脂肪变性的机制包括增加线粒体脂肪酸氧化，减少肝脏脂肪生成，和以极低密度脂蛋白的形式增加从肝细胞输出的脂质。当肝细胞脂肪的输入/产生与输出/氧化之间存在失衡时，就会发生肝脂肪变性。此外，有毒脂质物质的积累可触发脂毒性、氧化应激及免疫细胞和星状细胞活化的发生，最终导致肝炎症和纤维化的发展

。

2 新型降糖药在NAFLD中的应用

葡萄糖的重吸收主要在肾脏，血液经过肾小球被过滤掉血细胞及大分子蛋白质，在肾小囊中形成大量原尿，原尿进入肾小管进行葡萄糖、水及无机盐的重吸收。肾小管分为近球小管、髓袢、远球小管及集合管，整个管壁上皮细胞形态差异较大，重吸收能力也不尽相同，不同物质的重吸收部位也有所不同。葡萄糖的重吸收主要位于近曲小管，当血糖浓度超过肾糖阈时，尿液中开始出现葡萄糖。葡萄糖的重吸收属于继发性主动运输，该过程依赖SGLT转运体家族完成，在该家族中SGLT-1及SGLT-2是最重要成员。SGLT-1主要分布于小肠刷状缘及肾脏近曲小管远端，其特点是亲和力高，转运力低。SGLT-2主要分布于肾脏近曲小管近端，由于其低亲和高转运的性质，成为肾脏重吸收葡萄糖的主要转运体。SGLT-2抑制剂可通过促进尿中葡萄糖排泄，降低血糖水平，并且具有轻度的渗透性利尿作用。

2.2.2 GLP-1激动剂对NAFLD影响的机制研究：碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein，CHREBP)是一种葡萄糖敏感的转录因子，可介导基因组对关键代谢组织中碳水化合物丰度变化的反应

。高血糖可以激活CHREBP转录因子，而GLP-1受体激动剂通过降低血糖水平，抑制CHREBP活性，减轻肝脏脂肪沉积，这可能是GLP-1受体激动剂治疗NAFLD的潜在机制。成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21，FGF21)是成纤维细胞生长因子家族的非典型成员，其主要在胸腺、肝脏、脂肪组织及胰岛β细胞中表达，其主要的生物学作用是降低血糖水平，通过增加饱腹感并增强肝脂质氧化和全身能量消耗来诱导体质量减轻

。近期有研究表明，FGF21和GLP-1在肝葡萄糖代谢和肝细胞调节中具有协同作用，GLP-1受体激动剂可以刺激FGF21的产生

。一项实验研究发现，使用利拉鲁肽可经AMPK/MTOR途径推进自噬标志物的表达，从而产生抗脂毒性作用，这也是GLP-1受体激动剂减轻体质量从而减轻NAFLD的可能机制

。

人们首次发现GLP-1是由于发现与静脉注射葡萄糖相比，口服相同剂量的葡萄糖，血清胰岛素分泌水平更高。随着人类对分子的不竭探求，人们发现了肠源性激素，GLP-1是其中的一种。GLP-1是由胰高血糖素原基因表达的一种肽类激素，主要由肠黏膜L细胞分泌，GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺两种活性状态，其中GLP-1(7-36)酰胺是最主要的活性形式，约发挥80%的生物学功能。GLP-1具有葡萄糖依赖的降糖作用，它能够抑制肝糖原分解及胰高血糖素分泌，且具有延迟胃排空，中枢性抑制食欲，降低体质量的功能。GLP-1受体激动剂可以通过升高血清胰岛素水平、降低血糖，从而治疗T2DM，GLP-1受体激动剂有望成为改善NAFLD肝脏脂肪变性的潜在药物治疗方向，这对临床NAFLD的治疗具有重大意义。

2.3.2 DPP-4抑制剂对NAFLD影响的机制研究：肝脂质蓄积会驱动先天免疫系统并加剧IR、肝脏炎症和纤维化，从而导致非酒精性脂肪性肝炎的产生。DPP-4调节葡萄糖代谢，并在许多不同的细胞类型(包括免疫系统的细胞)中表达。Sakai等研究发现，阿拉格列汀可以减少M1型巨噬细胞(一种可以产生促炎细胞因子的巨噬细胞)的积累及肝脏脂质，并通过刺激M2型巨噬细胞(一种具有抗炎作用的巨噬细胞)在肝脏中的积累，从促炎转变为抗炎状态，从而减弱IR、脂肪性肝炎和纤维化。即通过抑制DPP-4调节M1/M2巨噬细胞状态来降低脂毒性诱导肝IR

。Ideta等使用高脂喂养创建NAFLD小鼠模型，与对照组比较，替瑞格列汀治疗的小鼠的血清丙氨酸氨基转移酶和肝内甘油三酯水平显著降低，机制研究发现，替瑞格列汀可以通过激活AMPK的表达并且减少与脂肪相关基因的表达来减轻NAFLD

。蛋白酪氨酸磷酸酶1B被认为是肝胰岛素信号通路的负调节剂，它的过度表达和过度活跃与IR相关，Chen等通过动物研究发现，沙格列汀可以通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B和肿瘤坏死因子α介导的炎症，发挥其抗脂毒性，此外沙格列汀还可能通过激活β-氧化的信号通路减轻NAFLD

。

2.2.1 GLP-1激动剂在临床研究中对NAFLD的影响：在一项多中心、双盲、安慰剂、对照组的2期临床试验中，将患者随机分为利那鲁肽治疗组及安慰剂组，治疗结束后，对这些患者进行肝活检，其中利那鲁肽组有39%的患者NAFLD得到明显缓解，对照组则是2%。此外，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著减少了纤维化的恶化，此外，GLP-1受体激动剂可以减轻T2DM患者的肝脏酶学指标的异常，从而提示其对NAFLD有潜在的益处

。替西帕肽是一种39个氨基酸的合成肽，对GLP-1受体具有激动剂活性。Hartman等研究发现，较高剂量的替西帕肽可以显著降低T2DM的非酒精性脂肪型肝炎相关的血清标志物，并提高血清脂联素水平

。张卓伟等对NAFLD合并T2DM受试者应用利拉鲁肽，经24周的疗程后，受试者除血糖、血脂降低，IR也得到改善，肝脏脂肪沉积改善率约72%

。这些研究均表明，GLP-1受体激动剂对NAFLD存在有益作用。

Gastaldelli等通过对NAFLD患者进行一项多中心、双盲试验发现，与非SGLT-2抑制剂组相比，SGLT-2抑制剂组的丙氨酸转氨酶、尿酸及肝纤维四项显著降低，这提示达格列净可能在改善肝脏炎症反应及肝纤维化方面发挥作用

。在Shimizu等进行的一项试验研究中，将T2DM及NAFLD患者随机分成达格列净组和对照组，在接受为期24周的治疗后，达格列净组患者的丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、糖化血红蛋白及γ谷氨酰转肽酶明显降低，且该组患者内肝脏脂肪含量明显减少，肝脏脂肪变性得到明显改善，肝脏硬度测量值也趋于减低

。在Akuta等实施的针对于NAFLD患者的前瞻性试验中，应用卡格列净24周后，对NAFLD患者进行肝脏组织的病理学检测，发现肝细胞脂质异常沉积、组织炎症、球囊扩张和肝纤维化阶段的评分分别降低了78%、33%、22%和33%。并且患者均有不同程度的IR改善或胰岛细胞功能改善

。这些临床数据展示了SGLT-2抑制剂治疗NAFLD的可能性。

“一带一路”视域下我国运输服务贸易的发展思路………………………………………………………林晨萍 邱诗璇（6.81）

2.1.1 SGLT-2抑制剂在临床研究中对NAFLD的影响：目前国内市场投入使用的SGLT-2抑制剂通常与二甲双胍联合用作T2DM的二线治疗和三线治疗，在NAFLD患者中的应用目前仍处于临床试验阶段。目前有研究发现，SGLT-2抑制剂对临床NAFLD的诊疗有益处

。

现代医学模式的转变及人们对卫生服务需求的提高，只有加强多学科的交叉融合基础上，加强医德与医术的培养结合，才能培养出适应新形势下卫生事业发展需求的高素质人才[4]。尔雅通识课程邀请国内外著名学者专家、学科领域名师亲自授业解惑，引进与整合各高校的优质教学资源，拓宽了医学院校公共选修课的开课领域，弥补了医学院校由于师资等方面的不足造成的公共选修课课程数量和课程质量方面的欠缺，为培养优秀的医学人才提供了一个开放地、资源丰富的数字化教育体系[5]。

DPP-4又被称为T细胞表面抗原CD26、酵素，由766个氨基酸组成，本质上是一种存在于细胞表面的丝氨酸蛋白酶，其基本结构有细胞内N端区域、跨膜区域及胞外区域，胞外区域中α/β区域是主要的活性区域，其在肝脏、肾脏、胰腺均有表达，在肠道的表达相对较高，其参与了众多生物学过程。游离状态的DPP-4具备酶活性，其首要功能是剪切掉倒数第二个氨基酸为丙/脯两种氨基酸的单肽末位的两个氨基酸。GLP-1就是满足该条件的氨基酸之一，DPP-4抑制剂可以联结DPP-4胞外区的一些关键的氨基酸残基形成的“口袋”，从而改变其区域结构，减少DPP-4对GLP-1的分解作用，使GLP-1在血浆内的含量一定生理范围内升高，延长其有效时间，从而起到降低血糖的作用。

由于“非酒精”这种排除性定义所带来的局限及代谢功能障碍与NAFLD的发展机制密切相关等原因，自2020年，由22国专家组成的专家小组提出MAFLD的新概念，与NAFLD不同，这是以疾病的异质性出发的具有包含性的新定义，其诊断标准也从NAFLD的排除性诊断转变为肯定性的诊断标准，即在通过影像学、病理学或血清标志物诊断的肝脂肪变性的基础上，同时合并超重或肥胖、T2DM、代谢相关障碍，三者之一即可诊断为MAFLD

。NAFLD重命名为MAFLD可以更准确地识别和理解脂肪肝疾病。

2.1.2 SGLT-2抑制剂对NAFLD影响的机制研究：减缓或逆转NAFLD患者从单纯性脂肪肝转变为脂肪性肝炎最简单有效的方法是减轻体质量，众所周知，通过长期持续运动或严格控制饮食减重对大多数人群有一定难度。SGLT-2抑制剂可以减轻体质量，究其原因可能为SGLT-2抑制剂通过促进葡萄糖在尿液中的排泄，使能量流失，从而减轻体质量。除此之外，葡萄糖的流失可能会使身体的能量供应从糖代谢为主转变为脂代谢为主，通过增加脂肪消耗，从而减轻内脏脂肪。Meng等用高脂喂养建立NAFLD伴T2DM的小鼠模型，通过管饲给小鼠服用依帕格列净，发现小鼠的脂代谢紊乱及肝损伤均得到改善，机制研究发现，阻断AMP依赖的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)后，依帕格列净就不能预防NAFLD相关肝损伤，即依帕列净通过AMPK/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，MTOR)信号通路显著增强了肝巨噬细胞的自噬，改善了NAFLD，此外，依帕列净还进一步抑制了IL17/IL23轴介导的炎症反应，减轻NAFLD的肝损伤

。

3 代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)

2.3.1 DPP-4抑制剂在临床研究中对NAFLD的影响：Barchetta等研究发现，无论是否肥胖和存在代谢紊乱，NAFLD患者的循环DPP-4水平及活性均显著高于非NAFLD患者

。这引发了DPP-4抑制剂应用于NAFLD中的思考。第一种选择性抑制DPP-4的药物是西格列汀，其具有起效快、作用时间长等优点。DPP-4抑制剂通常是口服给药，单用或与其他降糖药物(例如二甲双胍)制成复合制剂使用。Kawakubo等研究发现，给脂肪肝小鼠喂食阿拉格列汀后，小鼠肝脏重量轻度降低，而甘油三酯和胆固醇水平无明显变化，与未治疗的小鼠相比，NAFLD的评分却显著降低，这说明阿拉格列汀存在与糖代谢及脂代谢无关的独立延缓单纯性脂肪肝到脂肪性肝炎的作用

。此外，相较于单独进食高碳水化合物的小鼠，同时进食高碳水化合物饮食和替利格列汀的小鼠肝脂肪变性的概率降低，IR也有所改善，这表明，其在预防NAFLD的发生中也可以起到一定作用

。

观察两组血液流变学、患者满意度。患者满意度采取我院自制问卷调查，主要分为三个等级——十分满意、基本满意、不满意，十分满意+基本满意=总满意概率。

4管理水平低。忽视了“三分建，七分管”的园林绿化建设原则，无统一规范的经营管理措施，粗放养护管理，技术含量低。该修剪而长期无人修剪、该除草而长期无人除草，致使花园、绿地杂乱无章，病虫害无人防治，并且许多该间苗的苗木因没有及时间苗，导致种植密度过大，树木严重生长不良。单位、居民法制观念淡薄，城市公用绿地被侵占、花草树木被攀折、草坪被踩压、景观遭毁坏的现象时有发生。

Morieri等在收集了46个糖尿病诊所，共78 895例患者的信息后发现，约76.3%的患者患有MAFLD，在对2 179例受试者使用达格列净或GLP-1激动剂6个月后，受试者的肝脂肪变性指数得到了明显的改善

。这表明新型降糖药在MAFLD中仍发挥重要作用。其潜在机制可能为MAFLD患者往往伴有血脂异常、IR、高血压等代谢障碍，新型降糖药通常可以改善IR，改善机体糖脂代谢的紊乱和能量的失衡，故而对MAFLD的治疗颇有益处。由于MAFLD概念及诊断标准提出的时间较短，降糖药应用于MAFLD中的试验较少，其二者的关系还有待深入挖掘。

CRS 被定义成一种鼻腔和鼻窦的慢性炎症性疾病，病程超过 12 周[1]。其主要表现为两种症状，一种为鼻塞、流涕；另一种为面部胀痛、嗅觉减退或消失。此外鼻窦计算机断层扫描（computed tomography，CT）和（或）鼻内镜检查提示窦口鼻道复合体和（或）鼻窦黏膜改变，包括鼻息肉、中鼻道脓性分泌物或鼻黏膜肿胀。

4 结语与展望

NAFLD与其他类型导致的肝脏脂肪浸润不同，患者通常无病毒性肝炎等基础疾病，也无饮酒等不良嗜好，患者自身往往意识不到不良饮食习惯、久坐、肥胖给肝脏带来的潜移默化的影响。而NAFLD初始无肝脏肿胀、腹痛等症状，也无特殊体征，极其容易被忽视，往往在身体检查中才被发现。早期诊断NAFLD，适时进行干预，以免其进展到更加严重的阶段，可以为家庭、社会减轻负担。目前，NAFLD的药物治疗效果仍不理想，治疗NAFLD的新药层出不穷，如中药方剂强肝方被证实对非酒精性脂肪性肝炎有效

。NAFLD具有复杂的免疫发病机制，依赖众多的外源性和内源性因素，T2DM作为NAFLD伴生比例极高的疾病，其药物治疗一直是NAFLD参考的治疗策略。二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类等传统降糖药已经加入了治疗NAFLD的队伍中，也取得了一定成果。新型降糖药在治疗T2DM的过程中，对NAFLD的治疗作用也逐渐显现。其在NAFLD治疗中发挥的作用愈来愈受到人们的重视，可以期待其作为一线药物应用于临床NAFLD的治疗，为NAFLD患者带来佳音。

[1]金玉, 武晓旭, 李秋娟, 等. 非酒精性脂肪性肝病流行现状调查[J]. 人民军医, 2021, 64(5): 425-428. DOI: 10.3969/j.issn.1000-9736.2021.05.011.

[2]王勇, 王存川, 朱晒红, 等. 中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南(2019版)[J]. 中国实用外科杂志, 2019, 39(4): 301-306. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2019.04.01.

[3]Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis [J]. J Hepatol, 2019, 71(4): 793-801. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.021.

[4]Kupriyanova Y, Zaharia OP, Bobrov P, et al. Early changes in hepatic energy metabolism and lipid content in recent-onset type 1 and 2 diabetes mellitus [J]. J Hepatol, 2021, 74(5): 1028-1037. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.11.030.

[5]Smith GI, Shankaran M, Yoshino M, et al. Insulin resistance drives hepatic de novo lipogenesis in nonalcoholic fatty liver disease [J]. J Clin Invest, 2020, 130(3): 1453-1460. DOI: 10.1172/JCI134165.

[6]Gastaldelli A, Repetto E, Guja C, et al. Exenatide and dapagliflozin combination improves markers of liver steatosis and fibrosis in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Obes Metab, 2020, 22(3): 393-403. DOI: 10.1111/dom.13907.

[7]Shimizu M, Suzuki K, Kato K, et al. Evaluation of the effects of dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, on hepatic steatosis and fibrosis using transient elastography in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(2): 285-292. DOI: 10.1111/dom.13520.

[8]Akuta N, Kawamura Y, Watanabe C, et al. Impact of sodium glucose cotransporter 2 inhibitor on histological features and glucose metabolism of non-alcoholic fatty liver disease complicated by diabetes mellitus [J]. Hepatol Res, 2019, 49(5): 531-539. DOI: 10.1111/hepr.13304.

[9]Meng Z, Liu X, Li T, et al. The SGLT-2 inhibitor empagliflozin negatively regulates IL-17/IL-23 axis-mediated inflammatory responses in T2DM with NAFLD via the AMPK/mTOR/autophagy pathway [J]. Int Immunopharmacol, 2021, 94: 107492. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107492.

[10]Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study [J]. Lancet, 2016, 387(10019): 679-690. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00803-X.

[11]Hartman ML, Sanyal AJ, Loomba R, et al. Effects of novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Care, 2020, 43(6): 1352-1355. DOI: 10.2337/dc19-1892.

[12]张卓伟, 于翰. 利拉鲁肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血浆同型半胱氨酸水平及胰岛素抵抗的影响[J]. 中国药物与临床, 2019, 19(14): 2401-2403. DOI: 10.11655/zgywylc2019.14.033.

[13]Katz LS, Baumel-Alterzon S, Scott DK, et al. Adaptive and maladaptive roles for ChREBP in the liver and pancreatic islets [J]. J Biol Chem, 2021, 296: 100623. DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100623.

[14]Cuevas-Ramos D, Mehta R, Aguilar-Salinas CA. Fibroblast growth factor 21 and browning of white adipose tissue [J]. Front Physiol, 2019, 10: 37. DOI: 10.3389/fphys.2019.00037.

[15]Liu J, Yang K, Yang J, et al. Liver-derived fibroblast growth factor 21 mediates effects of glucagon-like peptide-1 in attenuating hepatic glucose output [J]. EBioMedicine, 2019, 41: 73-84. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.02.037.

[16]He Y, Ao N, Yang J, et al. The preventive effect of liraglutide on the lipotoxic liver injury via increasing autophagy [J]. Ann Hepatol, 2020, 19(1): 44-52. DOI: 10.1016/j.aohep.2019.06.023.

[17]Barchetta I, Ceccarelli V, Cimini FA, et al. Circulating dipeptidyl peptidase-4 is independently associated with the presence and severity of NAFLD/NASH in individuals with and without obesity and metabolic disease [J]. J Endocrinol Invest, 2021, 44(5): 979-988. DOI: 10.1007/s40618-020-01392-5.

[18]Kawakubo M, Tanaka M, Ochi K, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents nonalcoholic steatohepatitis-associated liver fibrosis and tumor development in mice independently of its anti-diabetic effects [J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 983. DOI: 10.1038/s41598-020-57935-6.

[19]Nakamura K, Fukunishi S, Yokohama K, et al. A long-lasting dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, teneligliptin, as a preventive drug for the development of hepatic steatosis in high-fructose diet-fed ob/ob mice [J]. Int J Mol Med, 2017, 39(4): 969-983. DOI: 10.3892/ijmm.2017.2899.

[20]Sakai Y, Chen G, Ni Y, et al. DPP-4 inhibition with anagliptin reduces lipotoxicity-induced insulin resistance and steatohepatitis in male mice [J]. Endocrinology, 2020, 161(10): bqaa139. DOI: 10.1210/endocr/bqaa139.

[21]Ideta T, Shirakami Y, Miyazaki T, et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor teneligliptin attenuates hepatic lipogenesis via AMPK activation in non-alcoholic fatty liver disease model mice [J]. Int J Mol Sci, 2015, 16(12): 29207-29218. DOI: 10.3390/ijms161226156.

[22]Chen L, Zhang X, Zhang L, et al. Effect of saxagliptin, a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, on non-alcoholic fatty liver disease [J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2020, 13: 3507-3518. DOI: 10.2147/DMSO.S262284.

[23]Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an international expert consensus statement [J]. J Hepatol, 2020, 73(1): 202-209. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039.

[24]Morieri ML, Vitturi N, Avogaro A, et al. Prevalence of hepatic steatosis in patients with type 2 diabetes and response to glucose-lowering treatments. A multicenter retrospective study in Italian specialist care [J]. J Endocrinol Invest, 2021, 44(9): 1879-1889. DOI: 10.1007/s40618-021-01501-y.

[25]Zhu M, Li M, Zhou W, et al. Qianggan extract improved nonalcoholic steatohepatitis by modulating lncRNA/circRNA immune ceRNA networks [J]. BMC Complement Altern Med, 2019, 19(1): 156. DOI: 10.1186/s12906-019-2577-6.