创伤性颅脑损伤并发抗利尿激素分泌不当综合征与脑耗盐综合征的相关危险因素分析

董文胜，施辉，王进进，尹鹏，周辉，樊拥军，朱贤龙，邵世珂，张建华

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是一种由外力引起的脑功能损伤或脑组织病理改变的常见损伤[1]。全球范围内，发生率约为3%，病死率为25%[2]。低钠血症是TBI的严重并发症之一，多为抗利尿激素分泌不当综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH)与脑耗盐综合征(cerebral salt wasting syndrome,CSWS)两种类型[3]。这两种类型的低钠血症易导致TBI患者神经元细胞水中毒，加重神经功能症状，使患者的致残率和病死率升高[4]。现有文献主要研究低钠血症的发生机制、诊断和治疗，而对于SIADH和CSWS的高危因素及其差异性未见报道[5]。SIADH与CSWS因在实验室指标及临床表现方面有相似性，使两者的诊断更具挑战性[6]。然而，这两种疾病的治疗方案有很大的不同，不适当的治疗可能严重影响患者的预后，增加死亡率[7]。本研究回顾性分析了2015年1月1日—2020年1月1日连云港市第一人民医院和连云港市第二人民医院神经外科收治的1 015例TBI患者的临床资料，旨在找出引起TBI患者发生SIADH与CSWS的相关危险因素，帮助早期诊断和改善创伤性颅脑损伤发生低钠血症患者的临床症状，尤其可以为缺乏实验室检查条件而收治TBI患者的基层医院神经外科医生提供诊断和鉴别的指导，以期更好地改善此类患者的预后。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析了1 015例TBI患者，剔除681例不符合纳入标准的病例后，共纳入334例TBI发生低钠血症的患者，其中男238例，女96例；年龄18～65岁，平均年龄(47.8±13.1)岁；钠摄入不足23例，利尿剂过度使用16例，SIADH 135例，CSWS 160例。纳入标准：(1)所有病例都有外伤性颅脑损伤，血流动力学状况稳定且24 h内入院；(2) GCS评分≤13分；(3)年龄18～66岁(18岁以下者脑垂体功能发育尚未完善，年龄较高者脑垂体功能及肾功能状态较差[8])；(4)入院14 d内血钠<135 mmol/L。排除标准：(1)孕妇；(2)排除可能影响血清电解质的疾病(如高血压病史、慢性肾脏疾病、心脏病史、糖尿病等其他内分泌病史)；(3)合并其他部位的损伤(如骨折、胸部损伤、泌尿系统损伤、腹部脏器损伤等)。本研究经医院伦理委员会批准(批号2020-041)，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 SIADH与CSWS的诊断

1.2.1 SIADH诊断标准[9](1)血钠<130 mmol/L；(2)血浆渗透压 <270 mmol/L，尿液渗透压>血浆渗透压，尿钠水平>30 mmol/L，无心功能、肝功能、肾功能、肾上腺功能、甲状腺功能异常；(3)临床上无血压下降、皮肤水肿或腹水、脱水等血容量减少征象。

1.2.2 CSWS诊断标准[10](1)通过补钠或补给正常情况下出现血钠<130 mmol/L；(2)低血容量<70 mL/kg体重；(3)尿量>1 800 mL/d；(4)尿钠>80 mmol/d；(5)血浆心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)增高；(6)肝肾功能、甲状腺和肾上腺功能正常；(7)全身脱水表现(血压下降、皮肤干燥、眼窝下陷等)。

1.3 资料收集 根据CT或MRI检查结果，确定颅脑损伤类型及部位，据格拉斯哥昏迷评分(glasgow comascale,GCS)测定颅脑损伤程度[11]，3～8分为重度TBI，9～13分为中度TBI，13～15分为轻度TBI。住院期间(入院时或入院后3～4 d)的血液电解质、24 h尿钠、尿量、血渗透压、尿渗透压和血浆ANP等。低钠血症分为轻度(血清钠130～134 mmol/L)、中度(血清钠121～129 mmol/L)、重度(血清钠≤120 mmol/L)[12]。

1.4 观察指标 性别、年龄、GCS评分、手术、额部、颞部、枕部、弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury, DAI)、其他部位(小脑、顶部、多发部位)脑挫伤、急性硬膜外血肿、急性硬膜下血肿、脑内血肿、创伤性蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)、颅底骨折等。

2 结 果

2.1 不同原因的低钠血症发生率 对于TBI患者，引起低钠血症的主要原因多在于中重度TBI患者常有意识障碍，不能用言语表达“渴感”，进食减少或不能进食等导致钠摄入不足，另一方面为降低颅内压长期使用利尿剂如乙酰唑胺、氢氯噻嗪、利尿酸钠和呋塞米等致使钠丧失过多而造成营养性低血钠。营养性低钠血症不伴有明显的低血浆渗透压、尿钠排泄减少、尿渗透压不高等特点。这与CSWS和SIADH明显不同。结果显示，低钠血症334例(32.91%)，其中钠摄入不足23例(6.89%)，利尿剂过度使用16例(4.79%)，SIADH 135例(40.42%)，CSWS 160例(47.90%)。

2.2 临床一般情况单因素分析 两组在年龄、性别两方面差异无统计学意义(P>0.05)；GCS≤8分、手术是CSWS发生的危险因素，有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 SIADH与CSWS患者临床一般情况资料比较

2.3 不同损伤部位单因素分析 额部损伤是SIADH的危险因素，枕部损伤是CSWS的危险因素，颞部损伤和弥漫性轴索损伤是两者共同的危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同损伤部位与SIADH与CSWS之间的关系

2.4 不同损伤类型单因素分析 脑挫伤、急性硬膜外出血是SIADH的危险因素；SAH、急性硬膜下出血是CSWS的危险因素；DAI、颅底骨折是两者共同的危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同损伤类型与SIADH与CSWS之间的关系

2.5 SIADH与CSWS的多因素Logistic回归分析 脑挫伤、急性硬膜外出血是SIADH的独立危险因素；GCS≤8分、急性硬膜下出血、手术、SAH是CSWS的独立危险因素。颞部损伤、DAI、颅底骨折是两者共同的独立危险因素。额部损伤、枕部损伤多因素Logistic回归分析显示(P>0.05)无统计学意义。见表4、表5。

表4 SIADH不同影响因素的Logistic回归分析结果

表5 CSWS不同影响因素的Logistic回归分析结果表

3 讨 论

SIADH及CSWS是TBI患者发生低钠血症的两种常见类型，而目前关于TBI引发SIADH与CSWS的临床相关危险因素尚不明确，临床工作中很难做到对两者高风险患者的早期预测及预防[13]。因此，研究SIADH与CSWS的相关危险因素对TBI患者预后和治疗具有较为重要的临床价值。

本研究结果显示，1 015例TBI患者中，有334例发生低钠血症，总发生率为32.91%，这与多数文献报道的低钠血症的发生率(33%)相符[14]，符合TBI患者低钠血症的自然发病率。TBI合并低钠血症患者中SIADH的发生率为40.42%，CSWS的发生率为47.90%，CSWS的发生率高于SIADH，这与Wu等[15]的研究结果相一致。

Cui等[16]在对SIADH和CSWS在不同类型神经系统疾病中的发病率和临床特点的研究中指出脑挫伤引起SIADH的几率高于CSWS。Hoai等[17]在一项脑外伤后出现CSWS和脑钠肽升高的病例分析中指出，CSWS通常发生在严重脑损伤或手术后。Tenny等[18]研究中表示SAH是引起CSWS的主要原因之一。Panigrahi等[19]在对不同类型脑外伤后电解质，特别是血清钠水平的变化研究中提到，DAI、颅底骨折是创伤性颅脑损伤后发生低钠血症的危险因素。本研究结果中，脑挫伤是SIADH的独立危险因素；GCS≤8分、手术、SAH是发生CSWS的独立危险因素；DAI、颅底骨折是两者的共同危险因素。这与现有学者的研究相一致。另外本研究还发现急性硬膜外出血是SIADH的独立危险因素；急性硬膜下出血是发生CSWS的独立危险因素；颞部损伤是两者的共同危险因素，这些结果既往未有报道。

目前关于TBI患者发生SIADH与CSWS的可能机制为，脑挫伤后局部脑组织血流障碍、缺血缺氧和细胞代谢异常，干扰下丘脑和垂体系统的正常神经内分泌功能，ADH分泌增加，肾小管重吸收增加，发生SIADH[16]。SAH时可导致脑血管痉挛，甚至发生迟发性脑缺血，致脑脊液循环受阻，脑组织肿胀，从而影响下丘脑和垂体血供，使垂体-肾上腺轴紊乱，CSWS随之产生[20]。DAI是由与高能量头部创伤相关的加速-减速力造成的，从而产生了剪切力，作用于不同密度和顺应性的大脑区域，这种弥散性的损伤会导致严重的神经紊乱，引起下丘脑及垂体的直接受损，进而引起垂体-肾上腺轴明显紊乱，异常释放ADH、ANP、脑利钠肽等引起肾调节功能障碍，引起肾小管重吸收钠从而导致SIADH和CSWS[21]。颅底骨折可导致垂体柄损伤，反馈性刺激下丘脑，也可因脑脊液漏引起脑脊液减少或颅内感染，破坏神经元的内环境，导致下丘脑功能障碍，从而引起SIADH和CSWS[22]。既往研究结果也验证了这些观点。

有研究指出CSWS通常发生在严重脑损伤或手术后[17]，但具体机制无明确指出。本研究推测其机制可能为，TBI患者手术后引起CSWS可能是由于该类患者多为重型(GCS≤8分)，常伴有不同程度脑水肿或颅内压增高，临床多应用高渗性脱水剂，导致血容量减少；另一方面，术中麻醉药物的使用对中枢神经系统的抑制作用以及术中出现一过性的低血压可能会导致下丘脑和垂体短暂性的缺血，引起垂体-肾上腺轴紊乱，导致CSWS。以往研究表明[23]，急性硬膜外出血、急性硬膜下出血与低钠血症的发生无相关性。而本研究发现急性硬膜外出血是SIADH的独立危险因素；急性硬膜下出血是CSWS的独立危险因素。本研究认为，急性硬膜外出血的患者发生SIADH，可能由于纳入颅脑损伤的患者为中重度颅脑损伤，其出血原因多为脑膜中动脉损伤所致，出血较凶猛，血肿迅速增大，早期即出现脑压迫症状，中线结构移位，直接或间接地引起下丘脑和垂体功能受损，使ADH异常释放，引起SIADH；急性硬膜下出血患者多因脑挫裂伤、脑皮质动静脉出血，血液聚集在硬脑膜与脑皮质之间，病情发展较快，有时硬膜下血肿与脑内血肿相融合，颅内压急剧增高，数小时内形成脑疝，影响下丘脑和垂体，引起垂体-肾上腺轴明显紊乱，从而导致CSWS的发生。

本研究中颞部损伤是引起SIADH和CSWS的共同独立危险因素，而胡岚等[24]研究中表示颞部损伤与低钠血症无相关性，可能是由于本研究中纳入标准为中重度颅脑损伤的患者，而该研究中还包含了较多的轻型患者。其可能机制为，颞部损伤由于对冲性脑损伤的缘故较多地出现双侧颞部脑挫伤和(或)出血，早期出现脑压迫症状、造成下丘脑部位受压，机械性刺激下丘脑渗透压受体，引起SIADH和CSWS。此外，额部损伤和枕部损伤在本研究单因素分析中与低钠血症的发生有相关性，但多因素Logistic回归分析显示两者和SIADH与CSWS的发生无明显相关性，但该研究中指出额部损伤易引起低钠血症，是因为对冲伤的缘故影响下丘脑功能，从而导致低钠血症。因此，临床上应对额部损伤的患者引起重视，具体机制需要多中心及扩大样本量来进一步证实。

综上所述，本研究发现，TBI患者不同损伤部位，可引起不同类型的低钠血症。额部损伤多引起SIADH，枕部损伤多引起CSWS。脑挫伤、急性硬膜外出血是SIADH的独立危险因素；GCS≤8分、手术、SAH是CSWS的独立危险因素。颞部损伤、DAI、颅底骨折是两者共同的独立危险因素。对产生SIADH和CSWS差异性危险因素的分析、判断有易于提高对低钠血症类型的预判而予以提前干预和正确的治疗，改善患者的预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。