利拉鲁肽联合达格列净对糖尿病肾病患者促代谢因子及左室射血分数的影响

蒙绪标，罗德钦，林 珠，杨 暖，符先先

（1.中南大学湘雅医学院附属海口医院内分泌科；2.中南大学湘雅医学院附属海口医院超声医学科；3.中南大学湘雅医学院附属海口医院检验科，海南海口 570208）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见并发症，随着病情进展，可累及心血管，引起微血管病变，增加心血管事件风险。胰岛素治疗是目前DN的常规治疗方法，已获得一定疗效，但如何进一步提高疗效成为临床研究热点和难点[1]。利拉鲁肽为人工合成降糖药，具有促进胰岛素合成分泌、调节血脂和保护肾功能的作用[2]。达格列净属钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT-2）抑制剂，既往报道显示，与常规降糖药相比，SGLT-2具有肾脏和心血管保护功能，因而近年来备受临床关注[3]。血清促代谢因子（Betatrophin）是新发现的糖脂代谢调控因子，与胰岛素抵抗和病情严重程度具有显著相关性，可能成为评估疗效和预后的标记物[4]。本研究通过对比分析，探讨利拉鲁肽与达格列净联合治疗的效果，并观察其对患者血清Betatrophin和心功能的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年10月至2021年11月中南大学湘雅医学院附属海口医院收治的160例DN患者为研究对象，按照随机数字表法分为A组、B组、C组和D组，各40例。A组患者中男性23例，女性17例；年龄43～71岁，平均年龄（57.53±12.69）岁；体质量指数（BMI）18.00～25.50 kg/m2，平均BMI（22.75±1.64）kg/m2；病 程2～9年，平均病程（5.87±2.63）年。B组患者中男性26例，女性14例；年龄45～72岁，平均年龄（58.03±13.25）岁；BMI 18.20～26.30 kg/m2，平 均BMI（22.34±1.75）kg/m2；病 程3～9年，平 均 病程（6.11±2.52）年。C组 患 者 中 男 性25例，女性15例；年龄43～70岁，平均年龄（57.21±11.88）岁；BMI 18.30～25.40 kg/m2，平 均BMI（22.62±1.92）kg/m2；病 程2～9年，平 均 病 程（5.79±2.45）年。D组患者中男性24例，女性16例；年龄42～69岁，平均年龄（56.80±12.22）岁；BMI 18.40～25.80 kg/m2，平均BMI（22.32±1.59）kg/m2；病程2～8年，平均病程（5.67±2.43）年。4组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），组间具有可比性。本研究经中南大学湘雅医学院附属海口医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均知情并签署知情同意书。纳入标准：①均符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中DN的诊断标准，肾小球滤过率＜60 mL/（min.1.73 m2），尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）＞3 mg/g；②患者年龄＞18岁；③无精神性疾病。排除标准：①合并恶性肿瘤者；②妊娠或哺乳期患者；③合并有自身免疫性疾病；④已接受腹腔透析或血液透析者；⑤既往有手术病史者；⑥凝血功能障碍或合并有严重心律失常者。

1.2 治疗方法 4组患者均接受胰岛素治疗，具体方法：胰岛素（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H10890001，规格：10 mL∶400单位/支）皮下注射治疗（剂量：4～6 U/次，3～4次/d，剂量根据血糖控制效果调整）或胰岛素泵持续皮下注射胰岛素治疗[剂量：0.5 U/（kg.d）]。B组患者联合应用达格列净（阿斯利康制药有限公司，注册证号J20170040，规格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d。C组患者联合利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，注册证号J20160037，规格：3 mL∶18 mg/支），0.6 mg/次，1次/d，可根据治疗效果加量至1.2 mg/次，1次/d。D组患者联合应用利拉鲁肽和达格列净，方法同B、C组。4组患者治疗8周后评价疗效。

1.3 观察指标 ①比较4组患者临床效果。显效：患者临床症状和体征消失或显著减轻，尿蛋白正常，UACR好转≥50%；有效：临床症状和体征改善，尿蛋白减少，20%≤UACR＜50%；无效：未达到上述标准[6]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②比较4组患者血糖控制效果。记录两组患者治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平。分别在治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血3 mL，采用离心机（GENIUS，型号：6K-D）以3 000 r/min离心10 min，取血清液送检。采用酶联免疫吸附法检测血清Betatrophin；采用超声心动仪（美国GE公司，型号：Vivid）测量左室射血分数（LVEF），探头频率2.5 MHz。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（x）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较行LSD-t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，其中等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者治疗效果比较 4组患者总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。D组患者整体治疗效果显著优于其他3组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 4组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 4组患者血糖控制效果比较 治疗后4组患者FPG、2 hPG及HbA1c水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后D组患者FPG和HbA1c水平显著低于其他3组，2 hPG显著低于A、B两组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 4组患者血糖控制效果比较（x）

2.3 4组患者血清Betatrophin水平和LVEF比较 治疗后4组患者血清Betatrophin水平低于治疗前，LVEF水平高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。治疗后D组患者血清Betatrophin显著低于其他3组，LVEF显著高于其他3组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 4组患者血清Betatrophin和LVEF比较（x）

3 讨论

DN发病率高，发病机制复杂，涉及饮食习惯、遗传等多种因素。随着病情进展，DN可进展至终末阶段，并可引起微血管病变，增加心血管事件风险[7]。胰岛素治疗是DN的基础治疗方法，但受患者肾功能和全身状况影响，胰岛素干预应坚持个体化原则。皮下多次注射胰岛素或持续胰岛素泵入控制血糖效果显著，有助于保护胰岛β细胞功能，改善胰岛素抵抗。既往还有报道显示，持续胰岛素皮下泵入干预治疗可增强胰岛素敏感性，增强葡萄糖转运因子活性，提高糖原合成酶活性[8]。这对于控制疾病进展具有重要价值。因而，本研究对4组患者均给予睡前经胰岛素泵持续皮下注射干预。

利拉鲁肽降压降糖作用显著，这有助于保护血管内皮，减轻血管炎性反应，从而延缓或阻断病情进展。马丽敏[9]的报道也发现利拉鲁肽可通过抑制TGF-β1和UACR水平，提高肾功能，改善病情。达格列净为高选择性SGLT2抑制剂，可通过增加尿糖排泄发挥降糖作用。此外，达格列净还具有渗透性利尿作用，控制血压，这对于保护心血管也具有积极作用。另外，研究还证实达格列净可通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制肾小管增生肥大和肾间质纤维化，达到改善肾小球滤过率和保护肾功能的目的[10]。本研究结果发现，利拉鲁肽联合达格列净治疗作用显著，提示二者具有相互协同作用。另外，本研究还显示，治疗后D组患者LVEF水平最高，提示利拉鲁肽联合达格列净可有助于保护和改善心功能，这与二者联合治疗、发挥保护心血管作用有关。

Betatrophin由肝组织细胞分泌，具有调节脂质代谢作用，且可促进胰岛β细胞增殖、改善血糖代谢。司凡等[11]研究还显示，血清Betatrophin与胰岛素抵抗具有显著相关性，提示血清Betatrophin可能参与DN病理进程。本研究发现，治疗后4组患者血清Betatrophin水平差异较大，提示血清Betatrophin能有助于判断疗效。近年还有研究显示，Betatrophin与颈动脉内膜-中层厚度呈显著相关性，并认为Betatrophin可能通过胰岛素抵抗参与动脉硬化进程[12]，这提示Betatrophin可反映DN患者心功能水平，对于评估治疗效果和预后具有重要意义。

综上，利拉鲁肽联合达格列净治疗DN效果显著，有助于改善血清Betatrophin水平，保护心功能。