二甲双胍、卡格列净联合强化胰岛素治疗新诊断2型糖尿病的临床效果观察

王立伟 高海波 俞群

有研究显示，新诊断的2型糖尿病患者应用强化胰岛素治疗后可以恢复胰岛β细胞的分泌功能，同时改善患者的胰岛素敏感性[1]。在强化治疗之后约50%的患者仅通过生活方式的干预即能保证血糖水平良好，因此强化胰岛素治疗是首选的治疗初诊2型糖尿病（T2DM）的方法。但既往有研究表明，强化胰岛素治疗后随着时间的推移其无药缓解率会逐渐减低，因此单纯控制饮食和运动，部分患者仍有β细胞进行性衰竭情况[2]。二甲双胍可以较好地控制血糖、减轻胰岛素抵抗情况，控制体重、保护心血管，但T2DM患者单独应用时的效果不佳；SGLT-2i（钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂）是新型的降糖药物，口服用药可以有效降低患者的血糖水平，且降糖的同时降低患者的体脂和体质量，改善代谢，而卡格列净是其中的一种[3]。本研究主要探讨卡格列净+二甲双胍治疗强化胰岛素治疗后T2DM患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月-2020年12月北京市丰台区南苑医院收治的160例新诊断2型糖尿病患者。纳入标准：（1）依据1999年WHO糖尿病诊断标准明确为首诊2型糖尿病；（2）首次胰岛素治疗。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾等重要器官功能障碍；（2）糖尿病酮症酸中毒，血糖高渗状态；（3）处于感染或手术等应激状态；（4）合并其他内分泌疾病；（5）合并血液系统疾病；（6）有精神病史；（7）对本研究所用药物有禁忌；（8）资料不完整。采用随机数表法将其随机分为对照组（n=80）和研究组（n=80）。对照组女37例，男43例；病程1～11年，平均（6.39±2.13）年；年龄48～77岁，平均（63.49±3.33）岁。研究组女34例，男46例；病程1～11年，平均（6.34±2.11）年；年龄48～77岁，平均（64.08±3.25）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得伦理会批准，患者均知情同意。

1.2 方法

两组均给予强化胰岛素治疗及运动、饮食干预。胰岛素强化治疗具体方案：三餐前皮下注射门冬胰岛素[生产厂家：诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字S20153001，规格：3 ml︰300单位]，同时睡前皮下注射甘精胰岛素（生产厂家：通化东宝药业股份有限公司，国药准字S20190041，规格3 ml︰300单位），以空腹血糖<6.1 mmol/L为治疗目标，合理调整基础胰岛素的剂量，并根据患者餐后血糖逐渐调整餐前胰岛素剂量。在此基础上，对照组应用二甲双胍（格华止，生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g）治疗，口服用药，3次/d，0.5 g/次。研究组应用卡格列净+二甲双胍治疗，二甲双胍的用法用量等同于对照组，同时口服卡格列净（怡可安，生产厂家：Janssen-Cilag S.p.A，注册证号H20170375，规格：100 mg），100 mg/次，1次/d。两组均治疗90 d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组胰岛素功能情况，包含胰岛素敏感指数（HOMA-ISI），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），胰岛素分泌指数（HOMA-β）。其中，HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰岛素）/22.5；HOMA-β=20×空腹胰岛素/（空腹血糖-3.5）；HOMA-ISI=1/（FPG×FINS）。（2）比较两组的血脂水平及体质量指数（BMI）。血脂水平指标包含高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）。（3）比较两组血糖水平变化情况、包含餐后2 h血糖（2 h PG）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后胰岛素功能情况比较

治疗前，两组HOMA-ISI、HOMA-IR及HOMA-β比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组HOMA-ISI、HOMA-β均高于对照组，HOMA-IR低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组治疗前后胰岛素功能情况比较（±s）

表1 两组治疗前后胰岛素功能情况比较（±s）

组别 HOMA-ISI HOMA-IR HOMA-β治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=80） 0.010±0.002 0.015±0.003 4.37±0.69 3.04±0.58 31.49±8.19 41.16±12.64研究组（n=80） 0.010±0.002 0.022±0.005 4.58±0.76 2.11±0.49 29.86±7.67 48.00±20.32 t值 1.710 10.607 1.890 10.913 1.300 2.557 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.2 两组治疗前后血脂水平及BMI情况比较

治疗前，两组HDL-C、TC、LDL-C、TG、BMI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组BMI、TC、LDL-C、TG均低于对照组，且HDL-C水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血脂水平及BMI比较（±s）

表2 两组治疗前后血脂水平及BMI比较（±s）

组别 HDL-C（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=80） 1.24±0.31 1.46±0.50* 8.67±1.18 6.55±1.13* 5.18±0.36 3.28±0.46*研究组（n=80） 1.22±0.28 1.68±0.60*# 8.70±1.16 6.03±1.01*# 5.14±0.40 1.22±0.28*#

表2（续）

2.3 两组治疗前后血糖水平比较

治疗前，两组FBG、2 h PG、HbA1c、FINS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组FINS、FBG、2 h PG、HbA1c均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血糖水平比较（±s）

组别 FBG（mmol/L）FINS（mIU/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=80） 10.03±1.29 7.99±1.20 9.82±1.14 8.56±1.11 17.94±1.77 10.36±1.33 8.90±1.72 7.97±0.20研究组（n=80） 10.42±1.28 6.81±1.09 9.91±1.22 6.98±1.09 18.29±1.43 7.74±1.13 8.86±1.56 7.11±0.15 t值 1.915 6.505 0.496 9.092 1.230 16.312 1.104 15.965 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

3 讨论

目前，随着生活、饮食习惯的改变，我国的2型糖尿病患者比例不断提高，此类患者均有血糖升高、胰岛功能缺陷严重等特点，同时伴有胰岛素抵抗、脂肪及糖代谢紊乱情况，因此如何保证患者的血糖持续达标，改善其胰岛功能是临床面临的难题[4]。既往较多研究表明，强化胰岛素治疗可以快速有效恢复患者机体中的β细胞分泌功能，改善其胰岛素敏感性，能够快速安全地控制患者血糖水平稳定，故胰岛素强化治疗为新诊断2型糖尿病治疗的主要手段[5]。当前临床中大部分患者经胰岛素强化后通过控制饮食、运动干预均使血糖达到正常水平，因此临床研究的重点主要集中待强化治疗中，而较少会对强化治疗后的后续治疗效果进行探讨。

目前国内外指南推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物[6]。T2DM强化治疗后临床中多给予二甲双胍序贯治疗，用以控制疾病的进展，二甲双胍可以降低患者的血压和血糖水平，减少心血管发生的危险因素，是广泛应用于临床中治疗2型糖尿病的一线药物。另外，二甲双胍还可以增加胰岛素敏感性，提高外周组织对葡萄糖利用率，从而改善患者的胰岛素抵抗情况；但仍有部分T2DM患者单独应用时效果不佳，需要联合应用其他口服降糖药物。

钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂（SGLT-2i）是新型的一种降糖药物，口服用药后，可以抑制肾小管的（葡萄糖）重吸收，从而加速机体中的尿糖排泄情况，降低患者的血糖水平，由于其不会促进机体中的胰岛素分泌，因此发生低血糖的概率低。目前已有医学证据证实，卡格列净不仅具有降糖的作用，还具有保护心脏的作用，可以降低糖尿病患者发生心力衰竭或心血管死亡的概率，同时还具有保护肾脏的效果，可降低肌酐和尿蛋白，另外其还具有改善代谢，降低体质量，降血压的效果[7]。针对单独应用二甲双胍效果不佳的患者，联合应用卡格列净治疗可以有效降低患者发生低血糖的概率，同时有利于体质量的控制[8]。有研究指出，强化胰岛素治疗后的2型糖尿病患者联合应用二甲双胍+卡格列净可以提高治疗效果，降低不良反应发生率，分析原因是二甲双胍可以降低肝糖的输出，增加机体中的葡萄糖利用率；卡格列净在改善机体中的代谢指标的同时可以降低患者的体质量[9]。

有研究指出，T2DM的发生和氧化应激反应，糖脂代谢紊乱均有相关性[10]。T2DM发病后患者会呈高血糖状态，对机体中一氧化氢自由基的形成有抑制作用，促进脂质氧化反应和葡萄糖反应，而糖脂代谢紊乱会增加血管壁的沉淀物，损伤内皮功能，增厚基底膜，引发并发症。因此针对T2DM患者的治疗中改善其糖脂代谢紊乱意义重大[11]。临床中常用的监测脂代谢的指标有HDL-C、TC、LDL-C及TG，而常用的监测糖代谢的指标有HbA1c、FBG及FINS，其中LDL-C的主要作用是转运机体中的内源性胆固醇，而HDL-C是一种载脂蛋白，主要的作用就是逆向转运机体中的胆固醇，即从外周将脂类转运到肝脏中进行分解代谢[12]。

本研究结果显示，治疗后对照组HDL-C比研究组低，TC、LDL-C、TG比研究组高（P<0.05）；治疗后对照组2 h PG、HbA1c均比研究组高（P<0.05），表明T2DM患者强化胰岛素治疗后，联合应用二甲双胍+卡格列净治疗可以有效改善患者的血糖、血脂水平，提高治疗效果。分析原因是二甲双胍对葡萄糖的吸收和肝糖原异生均有良好的抑制作用，同时可以增加组织的胰岛素敏感性，而卡格列净不仅可以对肾小管的（葡萄糖）重吸收进行抑制，同时可以加速葡萄糖的排出，降低血糖的同时可以提高肌肉、肝脏的敏感性，从而降低胰岛素、血糖水平[13]。

各种原因降低胰岛素利用、摄取葡萄糖的效率即被称为胰岛素抵抗，胰岛素分泌过多容易导致高胰岛素血症[14]。在T2DM的发展中胰岛素抵抗均有参与，HOMA-β是重要的反映胰岛素敏感性的指标，其水平降低表明患者机体中的胰岛素敏感性有所降低[15]。本结果显示：治疗后研究组HOMA-ISI、HOMA-β均高于对照组，HOMA-IR低于研对照组（P<0.05），表明T2DM患者强化胰岛素治疗后，联合应用二甲双胍+卡格列净治疗可以降低患者的胰岛素抵抗情况，恢复组织对胰岛素的敏感性，利于改善机体胰岛素功能。分析原因是，二甲双胍可以提高周围组织的胰岛素敏感性，提高胰岛素利用、摄取葡萄糖的效率，同时对肠壁细胞的葡萄糖的摄取进行抑制[16]。而卡格列净不仅具有降低血糖的效果，还可以增加肌肉、肝脏的胰岛素敏感性，从而降低胰岛素水平和血糖水平，两者联合应用效果更佳[17]。

综上所述，强化胰岛素治疗后的2型糖尿病患者相较于单独应用二甲双胍，联合应用二甲双胍+卡格列净治疗效果更佳，可以有效改善患者的血脂和血糖水平，改善其胰岛素功能和BMI指数，提高治疗效果，值得推广和应用。