急性心肌梗死患者D二聚体质量浓度与远期预后的关系

苏 文 李虹伟，2 陈 晖 李卫萍，2*

(1.首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心，北京 100050；2.代谢紊乱相关心血管疾病北京市重点实验室，北京 100050)

D二聚体(D-dimer)是交联纤维蛋白经纤溶酶降解的产物，对体内血栓的形成具有很好的判断价值，目前被广泛应用于肺栓塞及静脉血栓疾病的临床诊断，而研究[1-2]显示急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者在发病早期可检测到外周血D-dimer质量浓度升高，且D-dimer在AMI病理过程中形成和释放速度比心脏肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)等其他心脏标志物更快。AMI的发病机制为冠状动脉粥样硬化斑块破裂继发急性血栓形成导致冠状动脉阻塞和心肌缺血，因此D-dimer作为凝血与纤溶过程的重要产物，有可能会对AMI的发病和预后具有预测价值。近期有研究[3-4]评估发现入院D-dimer浓度可在一定程度上预测ST段抬高型心肌梗死患者的短期预后，但关于D-dimer质量浓度与AMI患者远期预后的关系尚不明确。本研究主要目的是探讨AMI患者D-dimer质量浓度与病情严重程度和远期心源性死亡的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取首都医科大学附属北京友谊医院心内科2013年1月至2020年1月，依据《第四版心肌梗死通用定义》[5]明确AMI诊断并收治的AMI患者4 298例。排除不能获得入院时D-dimer指标、合并肺栓塞、下肢静脉血栓患者共308例后，共纳入患者3 990人，其中ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)患者有1 967例，非ST段抬高型心肌梗死有2 023例。根据患者入院24 h以内的D-dimer质量浓度分为3组：D-dimer≤0.50 mg/L(n=1 593)、D-dimer 0.51～0.80 mg/L(n=1 089)、D-dimer≥0.81 mg/L(n=1 308)，本研究经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会审批，伦理学审批号：2019-P2-068-01。

1.2 临床资料收集

内容包括患者的人口学资料、既往病史、冠状动脉造影情况、出院用药、实验室检验等，其中D-dimer 化验采用患者入院即刻血标本，cTnI、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)选取住院期间监测结果的峰值，其他化验数据均为入院24 h内获得的血标本结果。采用法国STA 全自动血凝分析仪检测血浆D-dimer质量浓度，(参考范围为0～1.5 mg/L)。

1.3 随访

所有患者出院后均每月进行随访，以电话或门诊随访方式记录患者的重要心血管事件、是否死亡及死亡原因(心源性或非心源性死亡)，平均随访时间为2.1(1.0～4.0)年，共357例患者失访，失访率8.9%。本研究终点为随访过程中患者发生心源性死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理分析，本研究中计量资料不满足正态分布，以中位数(四分位间距)表示，组间中位数比较采用多个独立样本非参数检验。计数资料组间率比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验。多因素分析采用Cox比例风险回归模型，评估D-dimer对心源性死亡的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者基线特征比较

3组患者的基线及临床资料对比见表1。D-dimer≥0.81 mg/L组患者年龄较大、女性居多、体质量指数较低，既往高血压、糖尿病比例较高，入院时正在吸烟者比例较低，入院心率偏快，三支病变较为多见，接受经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗比例较低，出院时服用抗血小板药物、β受体阻滞剂、肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂、他汀类药物比例均较低。从化验检查指标看，D-dimer≥0.81 mg/L组患者血红蛋白偏低、血小板偏低、肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)偏低、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)偏高、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)偏低，NT-proBNP峰值及左室射血分数<50%患者比例明显升高。以上指标组间比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 根据D二聚体质量浓度分组比较各组患者基线资料

2.2 D-dimer质量浓度对AMI患者预后的影响

在随访过程中，3 990位患者共发生347例心源性死亡终点事件，其中，D-dimer≤0.50 mg/L有36例(2.3%)；D-dimer 0.51～0.80 mg/L组有66例(6.1%)；而D-dimer≥0.81 mg/L组有245例(18.7%)。D-dimer≥0.81 mg/L组患者心源性病死率明显高于其他两组，差异均有统计学意义(P<0.001)，详见图1。用Cox比例风险回归模型进行分析，在校正相关协变量(年龄、性别、体质量指数、陈旧心梗史、高血压史、糖尿病史、吸烟、STEMI诊断、三支病变、PCI治疗、出院用药、eGFR、HbA1c、LDL-C)后，D-dimer仍是AMI患者发生心源性死亡事件的独立预测因子(HR=1.71，95%CI：1.34～2.18，P<0.001)，即D-dimer每升高1 mg/L，AMI患者远期心源性死亡事件发生率升高71%。除D-dimer外，患者的年龄、STEMI诊断、抗血小板药物的应用、eGFR也与AMI患者远期心源性死亡独立相关(图2)。

图1 AMI患者心源性病死率

图2 AMI患者发生心源性死亡事件的预测因子分析

3 讨论

D-dimer质量浓度升高是体内高凝状态及血栓形成的标志，冠状动脉粥样硬化斑块中存在组织因子，不稳定斑块破裂导致组织因子与循环血液接触，激活凝血系统引起冠状动脉内血栓急性形成，之后纤溶系统激活，降解交联纤维蛋白，产生D-dimer等产物[6]。研究[2，7]表明，AMI患者的D-dimer浓度显著高于对照组，可用于AMI的早期鉴别诊断，利用D-dimer对传统胸痛评分系统进行改良更加有利于AMI的早期诊断。但D-dimer的价值不仅限于对AMI发病时冠状动脉内急性血栓形成过程的反映，既往研究[8-10]发现血浆D-dimer浓度也能够预测稳定性冠状动脉疾病患者的心血管事件和全因死亡，并能在一定程度上提示冠心病患者冠状动脉病变的严重程度，以及预测患者PCI术后无复流现象的发生[11-12]，以上研究结果说明D-dimer可能参与了冠状动脉内病变发生和进展的全过程。

本研究中AMI患者基线D-dimer质量浓度升高与远期不良预后之间的相关性，一方面可能是由于D-dimer质量浓度升高是AMI患者病情较重、血栓负荷较高的一个标志，本研究结果显示D-dimer≥0.81 mg/L组患者老年女性比例较高，既往合并症较多，3支病变较为多见，住院期间eGFR较低，NT-proBNP峰值明显升高，左室射血分数<50%患者比例明显升高，且患者年龄、既往合并高血压、糖尿病比例、冠状动脉三支病变比例、NT-proBNP峰值及左室射血分数<50%比例的变化趋势均为随着D-dimer质量浓度升高而逐渐升高，以上反映了基线D-dimer质量浓度升高的AMI患者本身体质较弱、病情较重，在急性冠状动脉内血栓高负荷状态下，患者的心肌梗死面积会更大、心功能更差[13-14]，从而导致更高的心源性死亡发生率。另一方面也可能与D-dimer在冠状动脉内病变进展过程中发挥病理作用有关，同时微血栓引起的微循环障碍也可能会逐渐加重患者的心肌缺血，因而引起患者预后不佳。未来需要更深入的研究来探索D-dimer升高与AMI患者远期不良预后之间是否存在因果关系。

研究[15]显示，AMI患者在PCI术后如D-dimer超过0.5 mg/L则意味着全因死亡风险较高，并推测患者临床结局的改变可能与PCI术后血栓形成相关。本研究发现无论是否行PCI治疗，基线D-dimer质量浓度都会增加AMI患者远期心源性死亡风险，进一步拓宽了D-dimer的临床应用价值。由于D-dimer是一项经济、易得的指标，在AMI患者入院早期如发现D-dimer升高，则提示临床医生可能需要强化患者的抗栓治疗方案以及优化其他冠状动脉粥样硬化性心脏病二级预防治疗，加强随访监测，警惕患者相对较高的血栓负荷以及远期心源性死亡风险。

本研究存在一定局限性：第一，作为一项单中心的研究，研究结果可能会受到一些混杂因素的影响。第二，本研究只分析入院的基线D-dimer质量浓度，无法获得该指标在不同时间点的动态变化数据，可能会在一定程度上影响对于D-dimer临床价值的准确评估。第三，本研究中观察对象时间跨度大，随访时间不一，对研究结果可能会产生影响。

综上，D-dimer质量浓度能够反映AMI患者病情的严重程度，且D-dimer质量浓度升高可在一定程度上预测AMI患者远期心源性死亡事件发生率升高。