血清Hcy和TPO-Ab水平对妊娠期亚临床甲状腺功能减退症患者妊娠结局的影响

林启航 黄振升 陈伟琪

亚临床甲状腺功能减退症是临床常见内分泌疾病，由甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所引起。此类患者甲状腺激素水平正常，只有促甲状腺激素升高，临床无症状或仅有轻度症状，缺乏典型临床表现，故而得名。本病是女性妊娠期常见合并症，与女性妊娠期体内激素水平及自身抗体变化有关，由于起病隐匿，很容易发展为临床甲状腺功能减退症，影响母体健康及胎儿正常生长发育，甚至造成不良结局，因此采取行之有效的手段干预孕妇亚临床甲状腺功能减退症十分必要[1]。Hcy是半胱氨酸和蛋氨酸在人体代谢的重要中间产物，由甲硫氨酸转基后生成，现代研究发现，血清Hcy高水平不仅可以增加心脑血管疾病发生风险，而且具有细胞毒性，会对母体和胎儿造成不良损害，威胁母婴安全[2]。TPO-Ab是甲状腺自身免疫抗体，由自身免疫系统保护甲状腺产生防御反应所生成，会影响甲状腺激素的合成，引起甲状腺功能减退[3]。文章现以东莞市东部中心医院近年收治妊娠期亚临床甲状腺功能减退患者，探究血清Hcy与TPO-Ab对妊娠结局的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2020年1月-2021年5月于本院接受产前检查并分娩的70例妊娠妇女为研究对象，（1）纳入标准：①于本院建档定期接受产前检查并于本院分娩的妊娠女性；②单胎妊娠；③孕早期进行甲状腺功能检查，孕期持续甲状腺功能检测，临床资料完整齐全；④试验组符合文献[4]《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2版）亚临床甲状腺功能减退相关标准，血清促甲状腺激素3.0～10.0 mIU/L，游离甲 状 腺素 11.5～22.7 pmol/L。（2）排除标准：①临床甲状腺功能减退症，既往甲状腺疾病及功能障碍史；②合并地方性甲状腺肿、糖尿病、自身免疫性疾病、急慢性感染性疾病、恶性肿瘤；③严重心肝肾功能损害，包括心功能NYHA 2级及以上、肝功能Child B/C级、血肌酐＞178 μmol/L；④近期应用激素或免疫抑制剂；⑤有不良生活嗜好。依据孕期有、无合并亚临床甲状腺功能减退症将患者分为试验组（妊娠合并亚临床甲状腺功能减退）、对照组（甲状腺功能正常的健康妊娠妇女）。试验组35例，年龄22～34岁，平均（28.76±4.51）岁；体重指数（BMI）20.15～24.62 kg/m2，平均（22.87±1.94）kg/m2；初产妇26例，经产妇9例；既往孕次0～5次，平均（1.98±0.75）次；产次0～2次，平均（0.46±0.22）次；孕周11～16周，平均（12.52±1.83）周。对照组35例，年龄20～35岁，平均（28.43±4.82）岁；BMI 20.23～24.70 kg/m2，平均（22.65±2.03）kg/m2；初产妇27例，经产妇8例；既往孕次0～4次，平均（2.03±0.81）次；产次 0～2 次，平均（0.43±0.20）次；孕周11～15周，平均（12.60±1.79）周。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

清晨空腹（夜间禁食8 h以上）采集两组孕妇肘静脉血液样本送检实验室，上机离心提取血清，测定Hcy与TPO-Ab水平。Hcy检测采用深圳迈瑞全自动生化分析仪BS-2000M和北京华宇亿康生物工程技术有限公司生产的同型半胱氨酸检测试剂盒（酶循环法），TPO-Ab检测采用深圳迈瑞全自动免疫分析仪，检测严格遵照实验室标准规程与试剂说明书操作步骤。比较两组血清Hcy与TPO-Ab水平差异。Hcy正常参考值0～15 μmol/L，TPO-Ab正常参考值0～34 IU/ml，以在正常参考值范围内为阴性，超出正常参考值范围上限为阳性。

随访两组至孕妇分娩，期间持续监测上述指标，动态评估两组甲状腺功能，比较观察试验组和对照组的妊娠结局，以及试验组不同Hcy与TPO-Ab检测结果患者的妊娠结局。妊娠结局评级参照《妇产科学》（第8版）和《儿科学》（第8版）相关标准，评价项目包括母体并发症（流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎膜早破、早产、产后出血），胎儿/新生儿并发症（生长受限、胎儿宫内窘迫、低体重儿）。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组血清Hcy与TPO-Ab水平比较

试验组血清Hcy阳性率和血清TPO-Ab阳性率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。试验组血清Hcy和血清TPO-Ab水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组血清Hcy与TPO-Ab阳性率比较[例（%）]

表2 两组血清Hcy与TPO-Ab水平比较（±s）

表2 两组血清Hcy与TPO-Ab水平比较（±s）

组别 H c y（μ m o l/L） T P O-A b（I U/m l）试验组（n=3 5） 1 2.3 1±5.0 4 8 2.2 3±1 9.3 5对照组（n=3 5） 8.8 0±2.5 7 1 8.6 4±2 0.8 2 t值 3.6 7 1 2 0.3 1 5 P值 0.0 0 1 0.0 0 0

2.2 两组妊娠结局比较

试验组母体并发症和胎儿/新生儿并发症发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 （续）

表3 两组妊娠结局比较[例（%）]

2.3 试验组不同Hcy患者的妊娠结局

试验组Hcy阳性患者妊娠期高血压疾病发生率高于Hcy阴性患者，差异有统计学意义（P＜0.05），其余母体并发症和胎儿/新生儿并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 试验组不同Hcy患者的妊娠结局比较[例（%）]

表4 （续）

2.4 试验组不同TPO-Ab患者的妊娠结局

试验组TPO-Ab阳性患者胎儿宫内窘迫发生率高于TPO-Ab阴性患者，差异有统计学意义（P＜0.05），其余母体并发症和胎儿/新生儿并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 （续）

表5 试验组不同TPO-Ab患者的妊娠结局比较[例（%）]

3 讨论

女性机体的循环和代谢在妊娠期会出现一系列生理改变，包括性激素水平增加、碘需求量增加、血清甲状腺激素结合球蛋白升高、甲状腺体积代偿性增大、肾脏碘清除率增高等，会增加女性妊娠期出现临床和亚临床甲状腺功能减退的可能，根据文献[5]报道女性妊娠期亚临床甲状腺功能减退的发病率达2%～3%。甲状腺激素水平对妊娠的影响很大，充足的母体甲状腺激素水平对于保证胎儿健康而言至关重要，孕妇亚临床甲减会给母体、妊娠过程及胎儿发育带来不良后果。有研究显示，亚临床甲状腺功能减退会降低女性生育能力，导致妊娠高血压、胎盘剥离、自发流产等母体并发症，另外也可能造成胎儿宫内窘迫、早产及神经系统发育异常等，影响新生儿智力及运动能力[6]。亚临床甲状腺功能减退如未经治疗可能进展为临床症状性甲状腺功能减退，对母婴危害更大，并可能导致心功能不全、血脂异常及不良心脏终点事件，加强饮食保健并予以个体化药物治疗十分必要。

Hcy是蛋氨酸循环脱甲基后的衍生物，其血清高水平可诱导产生过氧化氢及增加自由基活性，破坏血管内皮细胞，是临床研究证实的动脉粥样硬化与心脑血管事件的独立危险因素。Hcy在体内的代谢与叶酸、维生素B6、维生素B12等多种营养素密切相关，女性妊娠期由于生理性变化，易出现高Hcy血症，尤其见于妊娠合并亚临床甲状腺功能减退的患者，主要机制为甲状腺抗原介导免疫复合物性肾炎，造成肾功能受损，肾小球滤过率降低，引起血Hcy水平升高[7]。现代研究发现，高Hcy血症会增加女性妊娠期高血压疾病及血脂异常的发生风险，威胁母婴安全[8-10]。本次临床研究中，试验组患者血清Hcy阳性率与血清水平均高于对照组，Hcy阳性患者妊娠期高血压疾病发生率与阴性患者比较有统计学差异，与文献[11]报道结论相符，提示高Hcy的孕妇更易发生妊娠期高血压疾病，采取有效措施降低孕妇血Hcy水平十分必要。目前，临床尚无专门治疗高Hcy血症的药物，主要通过多食新鲜果蔬、减少动物蛋白摄入、限制甲硫氨酸的摄入、必要时补充所需维生素等方法干预，对于合并亚临床甲状腺功能减退的患者，及时控制合并症状也是有效治疗的重要手段。

TPO-Ab是针对甲状腺过氧化酶产生的一种自身免疫性抗体，属于甲状腺一致性抗体，是甲状腺自身免疫性疾病的重要血清标志物，可以与甲状腺过氧化物酶结合并抑制其活性，从而影响甲状腺激素合成及甲状腺功能。现在研究发现，妊娠会激活母体免疫系统，免疫细胞浸润甲状腺会产生特异性TPO-Ab，引起甲状腺损伤，TPO-Ab生成过多会引发甲状腺功能减退。根据文献[12]报道，女性妊娠期TPO-Ab阳性率在8%～15%，妊娠期亚临床甲状腺功能减退患者TPO-Ab阳性率更高，可达20%～40%。此类患者更易发生临床甲状腺功能减退，自然流产、早产、胎儿宫内窘迫、发育异常等不良妊娠结局的发生风险较一般孕妇更大，因此对于合并TPO-Ab阳性的妊娠期亚临床甲状腺功能减退的孕妇，临床主张早期积极治疗。本次临床研究结果显示，试验组TPO-Ab阳性率34.29%，与文献[13]报道妊娠合并亚临床甲退患者的血TPO-Ab阳性率基本相符，患者母婴并发症发生率普遍高于TPOAb阴性患者，其中胎儿窘迫发生率有统计学差异，提示TPO-Ab阳性对妊娠结局存在不良影响。单纯TPO-Ab阳性称甲状腺功能正常的抗体阳性，此类孕妇妊娠期需加强血清促甲状腺激素检测，如发现指标超出妊娠特异参考范围，需予以甲状腺激素替代治疗，以避免影响妊娠，确保母婴健康。

综上，血清Hcy阳性与TPO-Ab阳性会对妊娠期亚临床甲状腺功能减退患者的妊娠结局产生不利影响，妊娠早期开展甲状腺功能、Hcy与TPO-Ab筛查，及时诊断及干预，对降低母婴并发症具有积极作用。