中国女性轻度认知障碍的影响因素及其与绝经症状的关系

许 新 阮祥燕* 鞠 蕊 杨 瑜 程姣姣 王志坤 Alfred O. Mueck,2

(1. 首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院内分泌科, 北京 100026；2. 德国图宾根大学妇产医院妇女健康部与妇女健康研究中心，图宾根D-72076，德国)

轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是指记忆力或其他认知功能进行性减退，尚未达到痴呆的诊断标准，且不影响日常生活能力，是一种介于正常和痴呆之间的中间阶段[1]，MCI的病因广泛。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、脑小血管病、额颞叶变性、路易体病等疾病在尚未达到临床痴呆前的轻度病理变化均可引起MCI，其中AD是引起痴呆最常见的原因[2]。研究[3]表明，约15%的MCI患者在2年后发展为痴呆，约32%的MCI患者在5年的随访中发展为AD。不同性别MCI患病率存在差异，有研究[4-5]报道，女性比男性患病率更高(19.6%vs15.3%)。

随着全球人口老龄化，越来越多的女性正在经历绝经，而这一时期将超过一生的1/3。绝经伴随着的血管舒缩症状、神经精神症状、躯体症状、泌尿生殖系统症状等将严重影响女性的生活质量和生命健康。对于女性MCI患者，年龄和绝经相关的内源性类固醇激素减少以及绝经症状是否和在多大程度上影响MCI的发展和疾病进程，目前仍未明确。本研究的目的为调查中国女性MCI和绝经症状以及性激素之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2020年4月至2021年4月在首都医科大学附属北京妇产医院就诊的女性患者，在知情同意、自愿参加的前提下，根据纳入和排除标准，共纳入150例受试者。其中患有轻度认知障碍的61例患者为病例组(MCI组)，认知功能正常的89例患者为对照组(Non-MCI组)。

(1)纳入标准：①年龄>40岁；②既往(20～35岁)月经规律；③有双侧卵巢；④志愿参加研究；⑤可以读懂汉字并完成调查问卷。(2)排除标准：①合并严重全身性疾病：如血液系统疾病、免疫系统疾病长期激素治疗、恶性肿瘤、肝肾功能不全、严重类风湿、未控制的心脑血管疾病等；②过去6个月中有妊娠、流产或哺乳期者；③有精神病史者或先天精神发育迟缓者；④可引起脑功能障碍的神经系统疾病如卒中、帕金森病、脑肿瘤等；⑤服用精神类或其他影响脑功能的药物；⑥过去6个月内确定为乙醇依赖者。本研究通过了首都医科大学北京妇产医院伦理委员会的审议和批准(伦理批件编号：2020-KY-009-01)。

1.2 调查内容及方法

本研究为单中心病例对照研究，调查方法与本课题组前期研究报道[6]相同，通过面对面问卷调查，调查内容包括：(1)一般资料：教育水平、年龄等。(2)认知功能评价：蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment , MoCA)是目前国际公认的筛查MCI设计的认知功能评估量表，涵盖了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构技能、抽象思维、计算和定向力[1]。MoCA量表满分30分，≥ 26分为正常，18～26分为轻度认知功能障碍，10～17分为中度认知功能障碍，<10分为重度认知功能障碍。(3)绝经症状评估：应用改良Kupperman评分表(Modified Kupperman Index, KMI)对两组患者绝经症状进行评价。该评分由13个项目组成，包括潮热出汗、感觉异常、失眠、情绪波动、抑郁、头晕、疲劳、关节肌肉痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感、性生活和泌尿系统感染。使用0到3分来评估每个项目的严重程度：0表示无症状；1表示轻度症状；2表示中度症状；3表示严重症状。每个项目单独评分并乘以它的权重来计算总分：潮热得4分；感觉异常，失眠、情绪波动、性问题和泌尿系感染各得2分；所有其他症状各得 1 分。根据总分将绝经症状分为无症状：≤ 6分，轻度：7～15分，中度：16～30分，重度：>30分。评分越高，绝经症状越严重。

1.3 血清性激素指标测量

全部研究对象均检测血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、雌二醇(estradiol, E2)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、孕激素(progesterone, P)、生物活性睾酮(bioactive testosterone, BioT)。有月经的研究对象在月经周期第2～5 天上午8～10点空腹取血；停经超过60 d及绝经后研究对象，于任意日上午10点前取血。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 MCI组患者与对照组患者临床特征比较

MCI组患者教育水平明显低于Non-MCI患者；55岁以上比例及绝经症状水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。其余临床特征包括绝经状态、化验指标FSH、LH、E2、P、BioT比较，两组间差异均无统计学意义(P>0.05),详见表1。

表1 MCI患者与对照组患者临床特征比较Tab.1 General characteristics of women between MCI and Non-MCI patients

2.2 轻度认知功能障碍与绝经症状关系的单因素分析

MCI组患者失眠程度重于Non-MCI组，差异有统计学意义(P=0.033)；其余绝经症状，如潮热、出汗、感觉异常、失眠、情绪波动、抑郁、头晕、疲劳、关节肌肉痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感、性生活和泌尿系统感染，组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 MCI与绝经症状关系的单因素分析Tab.2 General characteristics of women between MCI and Non-MCI patients

续表2

2.4 轻度认知功能障碍与绝经症状关系的多因素分析

为了消除可疑的混杂因素的影响，以是否轻度认知功能障碍为因变量，以上述分析的因素为自变量，按照年龄分层(≤55岁，>55岁)，分别进行多因素Logistic回归分析。结果显示，年龄不超过55岁的患者，失眠(P=0.032)、头痛(P=0.021)是MCI的独立危险因素，高教育水平(P=0.004)是MCI的独立保护性因素，详见表3。年龄大于55岁的患者，本研究未发现其独立危险因素。

表3 年龄≤55岁MCI患者危险因素的Logistic回归Tab.3 Logistic regression of risk factors in patients with MCI aged ≤ 55 years

3 讨论

近年来随着全球人口老龄化，MCI作为痴呆症前阶段，受到越来越多的重视。但是已有的研究[7-9]报道多集中于60岁以上人群，我国河北、陕西、广东等地MCI患病率为4.94%～21.5%，其中女性患病率明显高于男性。这突出了对女性进行MCI筛查，以及寻找危险因素的重要性。本研究将纳入标准扩展至40岁以上，采用对MCI敏感性更高的MoCA问卷，发现MCI的患病率可高达40.6%。这一结果高于既往报道[7-9]，可能因为本研究受试者来自妇科内分泌科门诊，患者多因绝经综合征或月经失调就诊，并非来自社区或农村横断面抽样调查。 Hestiantoro等[10]对绝经后女性认知功能的研究中，得到MCI患病率为56%，高于本研究，主要原因仍是纳入人群的不同质。该研究继续探索了绝经女性MCI的危险因素，发现FSH/E2(>1.94)可作为绝经女性MCI的预测因素，而绝经相关症状并未发现与MCI有明显相关性。与之不同，本研究单因素分析显示，年龄、教育水平、绝经症状与MCI明显相关，尤其失眠症状，进一步的二元Logistic分析显示，对于年龄不超过55岁的患者，排除了混杂因素影响，失眠、头痛是MCI的独立危险因素。一项Meta分析[11]显示，失眠患者认知障碍相关风险高出 27%。另一项研究[12]显示，原发性失眠成人痴呆风险增加2.14倍。有效的失眠干预可能提供早期干预的机会，不仅可以预防，而且有可能逆转认知衰退。另外临床和动物实验研究[13]表明，偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛可伴有认知功能下降。教育水平是MCI的独立保护性因素。这一发现提示，临床医生应对围绝经期及绝经早期的女性认知功能下降引起足够重视，采取相应的绝经综合征的治疗，可能有助于延缓认知功能下降。

绝经对神经退行性疾病的影响，特别是类固醇激素的变化，已经在细胞模型、动物模型和人类中得到了很好的研究[14]。但是本研究未发现性激素水平改变可作为MCI的独立危险因素，可能因为本研究中患者以围绝经期与绝经早期为主，激素水平不稳定，但仍需要更多的临床及基础研究进行验证。

因此，对于围绝经期和绝经早期的女性，绝经相关症状可能是轻度认知功能障碍的危险因素，临床医生应当予以足够重视，积极评估患者认知功能，进行鉴别诊断和适当干预，预防或延缓痴呆的进展。