乙肝肝硬化患者肠道菌群的特征及微生态制剂的疗效

符仲标 唐明亮 刘昌江 王勇 阮海兰

(海南医学院第二附属医院 1消化内科，海南 海口 570031；2介入诊疗科)

肝硬化是一种临床常见的慢性肝病，乙型肝炎病毒感染是导致肝硬化发生的主要致病因素之一。肝硬化后期阶段的常见并发症为肝性脑病、腹水及消化道出血等。研究显示，乙肝肝硬化患者的肠道菌群会发生显著变化，通过肠-肝轴使得肝脏细胞吞噬功能受损，导致肝脏结构被破坏，继而加重疾病进展〔1〕。有关资料显示，饮食结构会导致肝硬化患者的肠道菌群发生显著变化〔2〕。肠道菌群与肝脏肠-肝轴互为联系，肠道菌群种类及肠道菌群比例与肠道炎症密切相关，在肝硬化发生和发展过程中具有重要作用。本文拟分析乙肝肝硬化患者肠道菌群的特征及微生态制剂的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取海南医学院第二附属医院2018年1月至2020年12月确诊并接受治疗的100例乙肝肝硬化患者为观察组，再选取同期医院100例健康体检者为对照组。纳入标准：①观察组参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015 版) 》〔3〕确诊为乙肝肝硬化; ②对照组检查合格且与观察组无血缘关系; ③年龄>48岁;④患者及志愿者均在入组后接受肠道菌群指标检查; ⑤患者及志愿者入组后由研究人员讲解研究过程与目的，均自愿参与，并签署知情同意书。排除标准：①近3个月内有益生菌类药物使用史；②患有肝脏恶性肿瘤疾病;③1个月内应用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒制剂及激素类等药物；④特殊人群无法配合本研究者，如认知、听力障碍，精神异常者。观察组与对照组性别(男/女：59/55例 vs 41/45例)、年龄〔(55.7±15.3)岁、(54.3±14.8)岁〕差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2肠道菌群检测方法 两组均检测肠道菌群，留取粪便标本(研究对象入组3 d内早晨6～11点取样，所有样本使用医院专门的无菌大便收集管收集，用大便铲铲取大便中心未与外界环境明显接触的标本，每份标本至少10 g，放至标本收集专用冰箱，-20℃保存，并在4 h内由实验室人员快速转移至-80℃保存)，采用高通量测序方法检测肠道菌群序列，再提取高质量序列，分析肠道菌群结构。

1.3治疗方法 对肝硬化患者采取双歧杆菌四联活菌片(产品规格：0.5 g×24 s；生产企业：杭州远大生物制药有限公司；批准文号：国药准字S20060010；用药方法：饭后半小时温水服用，1日3次，1次3粒)连续治疗14 d。

1.4观察指标 分析两组肠道菌群情况(厌氧菌数量、肠球菌数量、梭菌数量)、厌氧菌中双歧杆菌检出率、真杆菌检出率和拟杆菌检出率、血内毒素水平、大肠杆菌水平及接受相关治疗后的肝硬化患者粪氨水平、血氨水平、粪便pH值。

1.5统计学方法 采用SPSS21.0统计软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组肠道菌群、血内毒素水平、大肠杆菌水平比较 观察组厌氧菌数量明显低于对照组，而肠球菌数量、梭菌数量、血内毒素水平、大肠杆菌水平明显高于对照组(P<0.05，P<0.001)，见表1。

表1 两组肠道菌群情况、血内毒素水平、大肠杆菌水平比较

2.2两组双歧杆菌、真杆菌和拟杆菌检出率比较 观察组厌氧菌中双歧杆菌、真杆菌和拟杆菌检出率明显低于对照组(P<0.05，P<0.01)，见表2。

2.3治疗前后肝硬化患者粪氨水平、血氨水平、粪便pH值比较 治疗后肝硬化患者粪氨水平、血氨水平、粪便pH值明显低于治疗前(均P<0.001)，见表3。

表2 两组厌氧菌中双歧杆菌、真杆菌和拟杆菌检出率比较〔n(%),n=100〕

表3 治疗前后肝硬化患者粪氨水平、血氨水平、粪便pH值等指标比较

3 讨 论

人体肠道中存在微生物群落，继而对人体的代谢产生重要作用。肠道微生物菌群与肝脏之间有密切相关性，一旦出现肠道菌群紊乱情况，极易加速肝硬化发展进程，继而降低肝硬化患者的预后效果。肠道菌群紊乱虽然未有显著形态学改变，一旦发生肠道菌群紊乱将导致肠道出现内毒素血症或继发感染，与此同时加重肝脏炎症程度和肝性脑病，因此对肠道菌群紊乱的有关研究成为肝硬化患者的研究热点〔4〕。正常肠道菌群分为有害菌、益生菌、中性菌。一旦菌群结构发生异常改变，部分内毒素或炎症介质的释放将导致肠道屏障被破坏，引发相关疾病，而有害代谢物质通过肠-肝轴传送到肝脏之中，破坏肝脏功能〔5〕。因此，需有效调节肠道菌群，继而有效治疗肝脏疾病患者。

有学者报道，肠道微生态与各种肝脏疾病之间存在密切相关性，机体在正常情况下肠道菌群会维持一种比较理想的平衡状态，但出现肝脏疾病后会导致肠道菌群屏障保护作用出现异常〔6〕。肝硬化患者的肝脏功能出现不同程度的功能障碍，继而导致肠道菌群发生失调状况〔7〕。有害的阴性杆菌在肝硬化患者肠道内释放出多种内毒素，导致细菌感染。肠道菌群失衡也会对肝硬化患者的肝脏功能造成一定程度损害，继而出现恶性循环，降低肝硬化患者的预后效果。研究显示，肝硬化患者肠道菌群结构发生一定变化，与此同时随着病情的发展而不断变化〔8〕。本研究结果显示肝硬化患者肠道菌群出现明显失调状况。为了调节肝硬化患者的肠道菌群失调情况，可进行针对性治疗(微生态制剂治疗)。微生态制剂治疗通过调节肝硬化患者的微生态失调情况，最终达到良好调节人体微生态的平衡效果〔9〕。通过使用微生态制剂能够显著抑制有害菌群的生长和有害还原酶活性，进一步减少肠道内的毒素积累。除此之外，微生物制剂能够积极调节肝硬化患者肠道内的粪便pH值。微生物制剂进入肝硬化患者体内能够及时补充肠道有益细菌，很好调节受损微生态，进而达到降低肠道内pH水平目的。

调查研究显示，肝硬化患者的内毒素水平出现明显上升发展趋势，而内毒素水平的上升与肝功能损害程度密切相关，因此也表示肝硬化患者体内的大肠杆菌呈现明显增加趋势，不仅与内毒素水平的显著上升相关，也间接说明大肠杆菌过度繁殖，影响到肝硬化内毒素血症的发生和发展〔10～12〕。也有资料显示，饮食习惯也会调节肠道微生物组成〔13〕。国内外有关学者提出，脂肪摄取数量和摄取类型会影响肠道菌群的组成，其中厚壁菌门细菌所含有的多糖代谢有关基因难以消化，因此此类菌群与肥胖密切相关；拟杆菌门作用则与厚壁菌门相反，因此在高脂肪饮食人群中发生厚壁菌/拟杆菌比值上升状况〔14～16〕。

综上，肝硬化患者出现肠道菌群失调现象较为常见，随着病情进展肠道菌群的多样性出现逐渐减少现象，采取针对性治疗能够显著降低肝硬化患者粪氨水平、血氨水平、粪便pH值。