嵌合抗原受体T细胞疗法专利态势分析＊

■ 金银雪 高超 庞弘燊 王露 张家宜

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0 引言

癌症对人类生命健康造成了严重威胁，《2018年全球癌症统计数据》报告显示，全球癌症新增和死亡病例分别为约1810 万和960 万例，而我国同期新增和死亡病例有380.4 万和229.6 万例，占全球的比例达20%以上，发病率、死亡率全球第一[1]。在过去的百年中，手术、化学疗法和放射疗法通常用于肿瘤的治疗，但这些疗法都有着自身的缺点和不足，尤其是存在严重的不良反应。手术虽然疗效直接，但对于人体的创伤较大，而且肿瘤复发的概率极高。放射疗法对正常组织和正常细胞也会造成损害，引起一系列的不良反应，另外放射疗法的治疗费用昂贵，超出了一般家庭的支付能力。化学疗法的毒副作用也是不可忽视的，会对人体的重要器官造成功能损害。

近20年来，肿瘤生物学及肿瘤免疫学的研究不断深入，使得肿瘤免疫治疗技术得到了快速发展，其由于能将毒性将至最小而越来越得到科研工作者的重点关注，并取得了极大的进展[2]。《新英格兰医学》、《纽约时报》和《科学》杂志对于肿瘤免疫治疗给出了高度评价，将免疫治疗列为继手术、化疗和放疗之后肿瘤治疗的又一重要手段[3]，将其视为生命科学的“十大重要突破”之一[4]。詹姆斯·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）教授因在肿瘤免疫疗法疗法方面的贡献而被授予2018年诺贝尔生理或医学奖，他们关于“负性免疫调节治疗癌症”的开拓性研究改变了人们对肿瘤治疗的认识[5]。由于临床研究中取得的显著疗效，肿瘤免疫治疗的研发也成为产业化领域的巨大商机，不论是科研院所还是企业界都在该领域投入越来越多的资金、技术和人力资源。全球肿瘤免疫治疗市场规模增长迅速，据Leerink Part‐ners Research 数据显示，全球市场规模到2025年将达到361亿美元[6]。

生物医药产业对于每个国家来讲都属于战略性新兴产业，而肿瘤免疫疗法作为人类肿瘤治疗的新希望更是兵家必争之地。生物医药企业要想在愈演愈烈的竞争格局中占得主动权，必须坚持创新驱动发展，全面塑造发展新优势，而知识产权保护则是为企业创新发展和占据竞争优势护航的有力保障[7]。肿瘤免疫疗法是生命科学领域极具发展前景的前沿产业，有着高的技术壁垒，需要投入大量的人力和资金来实现技术上的突破，知识产权保护势必是保障其成果和收益的必要武器和手段。随着技术的不断成熟，肿瘤免疫治疗领域的研究开发和技术迭代将进一步加速，知识产权保护方面的争夺也将空前激烈。

1 CAR-T疗法研究现状

肿瘤免疫治疗有多种治疗策略，包括非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、免疫检查点阻断剂和过继性免疫细胞治疗[8]。在各类肿瘤免疫疗法中，嵌合抗原受体T 细胞(Chimeric Antigen Receptor T Cell，CAR-T)疗法是最有可能战胜癌症的疗法，被誉为“未来之星”。CAR-T 疗法是过继性细胞免疫疗法中的一种，是通过基因转导使患者的T 细胞能够表达嵌合抗原受体，将T 细胞改造后在体外扩增，然后重新回输到患者体内，从而特异性识别肿瘤并杀死肿瘤细胞。CAR-T 疗法已经广泛用于治疗血液系统肿瘤疾病，其中以治疗复发性难治性急性淋巴细胞白血病的效果最为显著。2017年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）先后批准了诺华公司的基因疗法Kymriah 和Kite Pharma 公司的CAR-T 产品Yescarta 上市，用于急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL）和淋巴瘤的治疗。这是CAR-T疗法的高光时刻，开启了细胞免疫治疗的新时代。尽管CAR-T 疗法在血液系统肿瘤中取得了良好的结果，但仍有许多亟待解决的问题。一方面，多种因素影响CAR-T 疗法的疗效，包括CAR 结构的类型，T 细胞注入的质量和宿主特异性因素，例如肿瘤异质性和肿瘤微环境[9]。另一方面，CAR-T 治疗的患者中观察到有着潜在致命性的不良反应，包括细胞因子释放综合征[10]，免疫效应细胞相关神经毒性综合征[11]，归巢障碍，溶瘤综合征[12]，脱靶效应[13]。CAR-T 疗法在用于实体瘤的治疗中也尚未有重大的突破，受到许多限制，主要是因为实体瘤缺乏特异性肿瘤抗原。

全球科研工作者均致力于CAR-T改造和优化，通过寻找开发最佳肿瘤靶点、保持T细胞体内持久性、增加实体瘤中的浸润穿透和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制，以将更多的适应症纳入到这一突破性技术治疗中。CAR-T治疗研究的靶点包括细胞分化簇(Cluster Differentia‐tion，CD)类靶点，如针对血液系统肿瘤的CD19 靶点等，生长因子、细胞因子类靶点，如表皮生长因子受体(Epi‐thelial Growth Factor Receptor，EGFR)、人源白细胞介素6(IL-6)、人表皮生长因子受体(Human Epidermal Growth Factor Receptor，HER)2等，肿瘤相关的糖蛋白、蛋白及糖脂类靶点，如间皮素(mesothelin，MSLN)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican 3，GPC3)、碳酸酐酶Ⅸ(Carbonic An‐hydrase，CA Ⅸ)等，肿瘤生物标志物类靶点，如前列腺特异性膜抗原(Prostate Specific Membrane Antigen，PS‐MA)、癌胚抗原、甲胎蛋白等，细胞黏附分子类靶点，如上皮细胞黏附分子、封闭蛋白18 等，以及其他的肿瘤特异性或相关性抗原类靶点，如作为多发性骨髓瘤靶点的抗人B细胞成熟抗原(B-Cell Maturation Antigen，BCMA)等[14]。恶性细胞表现出的可变基因型和表型特征使其彻底根除具有极大的挑战，因此，除了其高效力和低毒性外，CAR-T 疗法还必须同时作用于不同的靶点或调节有利于肿瘤消退的不同机制。因此，使用多特异性CAR-T 细胞，尤其是能够诱导靶点免疫调节的细胞，有更多机会诱导稳健的临床结果。CAR-T 细胞释放双特异性T 细胞衔接子（BiTE）是另一种吸引人的替代方法，可改善CAR-T 细胞的功能，且毒性低[15]。BiTE 是一种双特异性蛋白，具有两个连接的scFv，一个靶向T细胞上的细胞表面分子，另一个靶向恶性细胞上的肿瘤抗原，从而导致T 细胞反应并杀死肿瘤细胞[16]。有一些技术，例如XTEN，其中双特异性T 细胞接合剂与“聚乙二醇样”尾巴结合，可以被仅存在于炎性肿瘤环境中的蛋白酶裂解，从而允许以较低的毒性局部递送BiTE[17]。CAR-T 细胞可能释放双功能检查点抑制性T 细胞接合剂（CiTE），这也是提高CAR-T 细胞功能的令人兴奋的替代方法[18]。

未来实体瘤仍然是CAR-T研究的重点，一旦可以攻克将会给CAR-T 市场带来更广阔的空间，能使CAR-T治疗真正从早期走向通用，发挥“私人订制”的价值。针对CAR-T疗法的研究进展，本文通过对全球制药企业或研究机构对CAR-T疗法专利布局的情况、趋势和热点展开分析，从而发现我国与国际相比在专利技术及专利保护上存在的问题和不足，针对我国CAR-T治疗机构如何更好地运用专利手段保护自主知识产权提出建议，有益于促进我国CAR-T企业的创新发展。

2 专利分析

本研究使用的专利数据库为IncoPat 科技创新情报平台，检索主题关键词包括CAR-T、CART、嵌合抗原受体、CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR、SCFV、SINGLE CHAIN ANTIBODY FRAGMENT、单链抗体，检索IPC分类号包括A61K35、C07K、C12N、A61K39、A61P。本研究检索CAR-T 疗法专利数据的截止日期为2020年12月10日。

2.1 国际专利分析

对近20年的CAR-T 技术相关专利的申请情况进行统计分析，如图1 所示。可以看出，全球CAR-T 技术领域专利申请的总体态势可分为两个阶段：缓慢发展期：2001～2010年，全球申请的相关专利数量较少，每年的专利数量不足100 件；快速发展期：2011～2020年，这一阶段CAR-T 专利申请数量处于高速上升态势，由2011年的194 件飞速上升到2018年的3744 件。2019年和2020年因不是所有专利申请均进行了公开，故专利申请数量仅作为参考。

图1 全球CAR-T专利申请趋势分析

对CAR-T 疗法的专利技术生命周期进行分析，图2展示了近10年全球CAR-T 专利的申请数量及申请人数量随时间变化的曲线。可以看出，不论是专利的申请数量还是申请人数量都在随时间不断增长，说明CAR-T技术仍处在一个快速发展的扩张期。同样，2019年的数据仅作为参考。

图2 全球CAR-T专利技术生命周期

针对CAR-T 专利的主要申请国家(专利产出国)进行分析，图3 展示了全球CAR-T 专利的主要申请人国别。可以看出，美国以全球11149 件的专利申请量遥遥领先，中国次之，在全球的申请量为2614 件。英国、瑞士、法国、德国、日本和韩国等国家也有不少关于CAR-T的专利申请。

图3 全球CAR-T专利申请人国别分析

在不同国家或地区专利布局(专利应用国)表明了申请人对在该国家或地区潜在应用市场的重视，申请数量能够衡量该国家或地区的市场吸引力，也是该国家或地区对创新的鼓励和重视程度的重要体现。申请人在其他国家或地区专利布局的成本会更高，因此大多是高质量的专利，也体现了申请人在该领域的创新能力和竞争力[19]。图4 展示了全球CAR-T 专利申请的公开国别，可以看出，CAR-T专利在美国、世界知识产权组织(WIPO)、中国、日本和欧洲专利局(EPO)的公开量分别排在前5名。CAR-T 专利在美国和中国的公开量上差距不大，分别为3745 件和2972 件，处于领先位置，说明对于CAR-T产业来讲，中国和美国市场依旧是最具吸引力的两大市场。

图4 全球CAR-T专利国家或地区布局分析

专利申请人为了在多个国家或地区就其专利技术进行保护，需要向拟保护的国家或地区申请和布局专利，因此会就同一件专利技术形成一组同族专利。一般来讲，专利申请人首先会在其所属国申请专利，然后根据《保护工业产权巴黎公约》的约定，在本国专利的优先权的基础上在其他国家或地区申请专利。因此，专利优先权往往代表了专利技术的源头，其在不同国家或地区的数量分布是各个国家在该领域技术原创能力的体现。图5 展示了基于优先权国别的专利数量分布，从专利优先权的角度分析，全球有11288 件专利的优先权国别为美国，远远多于其他国家和地区，反映了美国在CAR-T领域处于领先的创新能力。优先权国别为中国的专利数量仅仅为748件，位居全球第3。

图5 全球CAR-T专利基于优先权国别的数量分布

针对重要的专利申请人进行分析，图6 展示了全球CAR-T 专利的主要申请人排名。全球申请量排名前15的申请人中，美国占了14个席位，包括宾夕法尼亚大学、诺华公司、纪念斯隆凯特琳癌症中心、朱诺治疗学公司、塞勒克提斯公司、美国卫生和公共事业部、加利福尼亚大学、弗雷德哈钦森癌症研究中心、希望之城公司、德克萨斯州立大学、贝勒医学院、蓝鸟生物公司、达那法伯癌症研究所和优瑞科生物技术公司，英国占了一个席位，为UCL 商业有限公司。可以看出，美国机构在CAR-T领域的技术发展和专利布局中占有绝对优势。

图6 国际CAR-T专利主要申请人排名

2.2 国内专利分析

从国内公开专利的申请趋势来看，如图7所示，与全球CAR-T技术领域的专利申请总体态势一致，经历了缓慢发展期(2001～2010年)和快速发展期(2011～2020年)两个阶段。

图7 国内CAR-T专利申请趋势分析

对国内公开专利的主要申请国家进行分析，图8 展示了国内CAR-T专利的主要申请人国别。可以看出，除中国在本国拥有着大量的专利申请外，美国在我国也有着大量的专利布局，达到了785件。英国、瑞士、法国、德国等国家在我国也有不少关于CAR-T的专利布局。

图8 国内CAR-T专利申请人国别分析

对国内公开专利的主要申请人进行分析，如图9 所示，国内公开专利申请量排名前15 的申请人中，11 家是中国机构，四家是美国机构。国内目前申请专利最多的申请人是上海恒润达生生物科技有限公司，其次为宾夕法尼亚大学(美国)、深圳宾德生物技术有限公司、朱诺治疗学股份有限公司(美国)、上海优卡迪生物医药科技有限公司等。

图9 国内CAR-T专利主要申请人排名

对国内公开专利的申请人地域进行分析，可以揭示我国不同城市或地区CAR-T 产业的发展情况。图10 展示了国内CAR-T 专利的申请人省市分布，可以看出，上海市专利申请量遥遥领先，处于CAR-T 行业的领军地位，广东、江苏和北京紧随其后。

图10 国内CAR-T专利的申请人地域分布

对国内公开专利的本国申请人进一步分析发现，如图11 所示，国内专利申请量排名前15 的中国机构中，有11 家属于企业，四家属于科研院所。上海占了其中的7家企业，和3家科研院所，进一步印证了上海市在CAR-T行业的国内领军地位。

图11 国内CAR-T专利的中国申请人排名

2.3 中美比较分析

图12 和13 分别展示了美国和中国在全球不同国家或地区的CAR-T专利布局情况。可以看出，美国在世界知识产权组织的PCT 专利申请几乎与美国本国的专利申请数量相当，分别为2520 和2919 件，在日本、欧洲专利局、中国等国家或地区也有显著数量的专利布局。美国机构除了重视在本国的专利布局外，也重视在其他国家或地区的专利保护。

图12 美国CAR-T专利国家或地区布局分析

图13 中国CAR-T专利国家或地区布局分析

相比之下，中国机构除了在本国有着大量的专利布局外，在世界知识产权组织、美国、欧洲专利局等国家或地区的专利布局明显不足。

图14和15分别展示了全球CAR-T专利申请人国别为美国和中国时的主要申请人。可以看出，全球专利申请量排名前15的美国申请人中，有50%以上属于科研院所(包括高校、医疗机构等)，说明美国重视在CAR-T 技术领域的基础研究，这有利于关键核心技术的掌握。对美国科研院所的CAR-T专利进一步分析发现，大多数专利是与企业为共同的申请人，说明美国科研院所与企业有着更为广泛的产学研合作。

图14 全球专利主要美国申请人排名

图15 全球专利主要中国申请人排名

相比之下，全球专利申请量排名前15的中国申请人中有12 家属于企业，而仅有3 家属于科研院所，分别为上海细胞治疗研究院、上海市肿瘤研究所、中国人民解放军总医院。我国科研院所在CAR-T 技术领域的专利产出规模不论是专利申请数量上还是申请机构数量上都很大程度上落后于美国，反映了我国在CAR-T技术领域的基础研究投入上的不足。

对全球范围内申请人国别为美国和中国的CAR-T疗法专利所涉及的技术主题进行分析，图16 和17 分别示出了美国专利和中国专利的聚类主题图。可以看出，美国专利的聚类主题包括抗原靶点及单链抗体，嵌合抗原受体T 细胞，细胞因子释放综合征，基因工程细胞，归巢核酸内切酶，肿瘤生物标志物，生物反应器等。

图16 美国CAR-T专利聚类主题分析

图17 中国CAR-T专利聚类主题分析

中国专利的聚类主题包括抗原靶点及单链抗体，嵌合抗原受体T细胞，细胞因子释放综合征，重组慢病毒转基因载体，细胞的制备、培养和冻存方法，嵌合抗原受体实时荧光定量PCR检测等。

通过对中美的专利技术聚类主题进行比较可以看出，中美两国在针对不同抗原靶点的单链抗体的开发，嵌合抗原受体T 细胞的构建，CAR-T 疗法不良反应如细胞因子释放综合征的攻克等方面都有显著的专利布局，说明了这些技术点的重要性。相比于美国，中国尚缺乏在肿瘤生物标志物开发方面的专利布局。

3 结论及建议

从全球发展态势来看，目前关于CAR-T技术的专利申请处于快速发展的阶段。尽管全球目前仅有诺华的Kymriah 和吉利德Kite 的Yescarta 两款CAR-T 疗法上市用于白血病和淋巴瘤的治疗，而且由于价格昂贵而应用受限，但是可以预见，CAR-T 疗法作为肿瘤免疫疗法的“未来之星”，随着技术的不断迭代成熟，不论是我国还是其他国家和地区，都是兵家必争的战略高地，研发和产业化的竞争将越来越激烈。

从全球专利的专利申请国、专利布局国、专利优先权国别、主要申请人来看，美国是主要的专利产出国和创新源地，处在技术发展遥遥领先的位置，中美是主要的专利应用国。从国内专利公开态势来看，CAR-T 技术的专利申请快速扩张，许多国家尤其是美国在我国重点进行专利布局，我国CAR-T 行业的发展主要集中在上海、广东、江苏和北京地区。

与美国比较，我国在CAR-T专利公开量上差距不是很大，说明我国是CAR-T技术最重要的潜在应用市场之一，但是我国在全球专利申请数量和专利优先权数据上相比于美国有数量级的差距，说明我国CAR-T领域创新能力虽有所提高，但相比美国仍有很大的距离。此外，相比于美国，我国科研院所在CAR-T技术领域的专利产出远远落后于企业，说明在CAR-T技术领域的基础研究投入不足，另外科研院所与企业的产学研合作有待进一步加强，我国机构对全球范围内的专利布局也缺乏重视。

CAR-T 治疗技术已然成为学术界和企业界同时追逐的热点领域，随着研究的不断深入、技术的不断开发，所面临的竞争将愈演愈烈，针对核心技术进行专利布局和保护将越来越重要。针对我国CAR-T 疗法领域专利保护中的以上问题和不足，提出以下建议：

（1）支持CAR-T 技术的基础研究，掌握核心关键技术。CAR-T 疗法是走在世界前沿的创新技术，主要还停留在研发阶段，走向产业化成熟还需要很长的路走。CAR-T 疗法的研究开发需要大量的资金投入，尤其需要资金投入来支持基础研究，以掌握核心的关键技术。因此，我国应加大对于CAR-T 疗法的基础科学研究的投入，重点支持真正具有创新意义的项目，并且建立和完善知识产权配套机制，鼓励专利布局和保护，以促进我国CAR-T疗法创新能力的提升。

（2）强化科研院所知识产权专利保护意识，鼓励和促进科研院所的专利技术转化。研发和构建面向科技创新的科研院所知识产权服务平台，建立服务于科研院所的知识产权“创造、应用、保护、管理”的全链条知识产权服务体系，为重大项目提供全流程嵌入式服务，用产学研结合模式发挥科研院所科技创新的优势，弥补知识产权方面的不足。另一方面，企业与科研机构展开深度合作，可以成立联合实验室等形式。企业向科研院所提供科研经费，科研机构可根据企业的需求进行技术开发，从而实现应用导向型的研究，使两者的资源有机结合、协同发展，有助于提高专利质量及专利技术价值，促进科技成果转化。

（3）加强CAR-T 疗法的国际市场专利布局，在国际竞争中赢得先机。CAR-T 疗法的国际市场竞争日趋激烈，我国CAR-T疗法的相关机构必须围绕核心专利技术加强在国际市场的专利布局，从而在国际专利竞争中占据优势地位，增强国际市场中的竞争力。但是，我国很多企业、尤其是中小企业和科研院所缺乏在国际市场进行专利保护的意识。可加大关于知识产权国际保护的宣讲和培训，提高相关机构对知识产权国际规则的理解和把握能力。同时，可建立知识产权专项基金，发放创新券等形式，支撑关键技术、关键方向、重大项目通过PCT 途径到海外申请专利，鼓励国际市场中自主知识产权的保护，为国际竞争保驾护航。

（4）成立知识产权联盟，建立共享专利池，构建共享机制。引导和扶持CAR-T 企业和重点研发机构共同形成产业联盟，采取抱团取暖和互通有无模式，避免资源投入的重复和浪费。在此基础上，成立知识产权联盟，建立共享专利池，邀请CAR-T疗法的相关专利权主体加入，健全交流机制、整合技术资源。规避联盟成员之间现有专利技术的壁垒，针对产业链上下游关键技术形成系统完整的专利布局保护，提升整体的专利保护的水平和效果，从而在未来的市场竞争，尤其是国际市场的竞争中争取主动。