取出乳房植入体的化学性能分析

谢胜芬 刘珍珍 王云英 广东省医疗器械质量监督检验所 （广东 广州 510080）

内容提要：乳房植入体作为植入性高风险医疗器械，直接关系到患者的身心健康和生活质量。这类产品属于长期植入器械，且涉及面广，其有效性和安全性一直受到社会的密切关注。硅凝胶填充的乳房植入物是近年来国际上最常用、最流行的整形假体，其壳体和填充凝胶的主要原材料均为聚二甲基硅氧烷材料。文章对医院取出的硅凝胶填充乳房植入体的部分化学性能进行测试，与现行标准进行对比，并提出相关建议。

硅凝胶填充人工乳房隆乳术是目前临床上最普遍的隆乳方式[1]。硅凝胶填充乳房植入物所用材料具有优异的生理特性：生物相容性好，热稳定性好，化学性能稳定，并具有良好的力学性能等。本文通过介绍产品概况及对人体取出的硅凝胶填充乳房植入体的化学性能变化进行分析，与产品现行标准指标进行对比，分析风险。

1.产品概述

1.1 市场使用

乳房植入体作为长期植入性整形医疗器械，其有效性、安全性直接影响到患者的身心健康和生活质量。乳房植入体一般具有四种预期用途：隆乳、乳房再造、隆乳后植入体更换、再造后植入体更换[2]。

硅凝胶填充人工乳房隆乳术是目前临床上最普遍的隆乳方式，常用的假体为硅凝胶假体和盐水假体，其中硅凝胶假体临床占有率为80%以上，硅胶假体置入术与其他隆乳手术方法相比，因其效果好且并发症相对较少，对人体伤害小、容易取出的特点，现已成为国内外最常用的隆乳方式，也是当今安全系数最高的隆乳方式[1]。

1.2 常见分类

生理盐水填充乳房植入物：由硅橡胶壳体填充无菌等渗生理盐水制成。

硅凝胶填充乳房植入物：由硅橡胶壳体填充一定量的硅凝胶制成的。硅凝胶填充乳房植入物是目前应用最为广泛，破裂率低，临床占有率最高的乳房植入物，其典型示例见图1。

图1.硅凝胶填充乳房植入物典型示例

其他填充乳房植入物：由一层硅橡胶壳体填充其他物质（填充物不是生理盐水或硅凝胶）。

1.3 生产工艺

硅凝胶填充的乳房植入物是近年来国际上最常用、最流行的整形假体，其壳体和填充凝胶的主要原材料均为聚二甲基硅氧烷材料。常规的硅凝胶填充乳房植入物具体生产工艺流程图详见图2。乳房假体的生产过程主要包括壳体制作和凝胶制作两个过程。据调查统计，国内生产企业产品壳体的原材料供应商均为美国Nusil公司的进口专用材料，而对于内容填充物凝胶，国内生产企业则基本由自己合成。

刘家平表示，与华谊集团合作开发603地块，既是桃浦转型赋予临港集团的宝贵机遇，也是市国资委、普陀区、华谊集团对临港集团的信任。桃浦地区作为全市五大转型区域的先发区域，临港集团必将不辱使命、不负重托，坚持对标国际最高标准、最好水平，从建设高品质城区的定位进行整体规划建设，加快培育高质量产业，建设高品质物业，集聚高素质人才，打造高活力生态，建设有温度、有活力的卓越科创园区，为实现桃浦地区“脱胎换骨”式的转型发展而努力。

图2.生产工艺流程图

1.4 监管现状

乳房植入物在我国的医疗器械管理类别为Ⅲ类，类别代号为13-09整形及普通外科植入物，属于高风险医疗器械，其质量优劣直接影响患者身体健康及生命安全。国家对其生产至经营各环节都进行了严格的监管，从法律法规、现行标准、生产规范、审评审批、术后跟踪等都进行了严格的要求。

1.5 不良事件

因为注射用聚丙烯酰胺水凝胶在使用的过程中陆续出现了患者投诉及可疑不良事件，国家监管部门经过对该产品上市使用后进行的再评价，认为注射用聚丙烯酰胺水凝胶不能保证上市使用中的安全性，因此向社会发出了全面禁用注射用聚丙烯酰胺水凝胶通告（国食药监械[2006]179号）[3]。由于发生此类重大的不良事件，聚丙烯酰胺水凝胶填充乳房植入物也慢慢地消失，目前国内市场已无该产品。

1.6 召回事件

艾尔建信息咨询（上海）有限公司作为相关产品的注册代理人报告，因美国食品和药品管理局（FDA）提供了关于乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤（BIA-ALCL）罕见发生率的最新全球安全信息通知，于美国时间2019年7月24日宣布将在全球范围内主动召回未使用的BIOCELL毛面乳房假体和组织扩张器，在中国的主动召回与全球同步进行。BIA-ALCL不是乳腺癌，它是一种非霍奇金淋巴瘤（免疫系统的肿瘤），发生率低。目前中国境内没有收到BIA-ALCL病例报告，且整个亚洲只有极个别的病例报告。此次召回不涉及已被使用的产品。此次主动召回的召回级别为二级[4]。

2.试验部分

2.1 试验要求

此次共收到医院取出的样品合计21个，该样品为长时间植入达到置换要求从人体取出的样品，其中一个样品为破裂污染状态，作弃样处理，从中随机选取13个完好样品分组进行化学性能的相关测试。测试前将样品按照GB/T 25440.1-2010《外科植入物的取出与分析 第1部分：取出与处理》中的胸部假体清洗方法进行高压水漂洗，然后再进行消毒灭菌处理。

本次研究项目共4项，壳体化学性能测试部分主要用于查看硅橡胶壳体中溶出的具有酸性、还原性的物质和重金属含量，以及整个产品试验周期内的硅渗出含量。依据主要参考现行的强制性行业标准YY 0647-2008《无源外科植入物乳房植入物的专用要求》[5]、YY 0334-2002 《硅橡胶外科植入物通用要求》[6]。试验项目及要求见下表1。

表1.试验项目及要求

2.2 试验方法

2.2.1 硅渗出

对乳房植入体在模拟体内环境中进行渗出试验，并对渗出成分进行定性定量分析。目前，乳房植入物（硅橡胶壳体与硅凝胶填充物共同组成）的壳体及填充物的硅释放比例尚不明确，通过测定硅元素的含量，从而推算出乳房植入假体周期内（时间点：T=70d）释放出的硅总量。据调查统计，国内厂家产品试验周期内硅渗出总量为不超过20mg。

试验方法：将样品分别放入装有500mL改良型SBF模拟体液（详见表2）密闭容器中，（37±0.2）°C浸泡，周期为70d。用改良型SBF模拟体液按提取方案浸提乳房植入物中的硅，用电感耦合等离子体原子发射光谱仪进行测定，按工作曲线法计算硅的质量浓度。

表2.改良型SBF模拟体液浓度(mmol/L)

测试时，在5个100mL塑料容量瓶中，依次加入0mL、0.2mL、0.5mL、1.0mL、2.0mL硅标准使用液（100mg/L），用改良型SBF模拟体液稀释至刻度，混匀，待测。待电感耦合等离子体发射光谱仪稳定后，在选定的波长251.612nm处，按顺序由低到高测定工作曲线溶液，根据发射净强度和对应的元素浓度绘制标准曲线，当工作曲线线性r≥0.999时，进行分析试液的测定，检查元素谱线的背景并在适当的位置进行校正，由计算机自动给出硅元素的质量浓度。

2.2.2 壳体酸碱度

酸碱度主要用于控制产品可能溶出的酸性或碱性物质。

试验方法：①将样品截成＜10mm的碎块。将样品置于回流装置中，加入蒸馏水，加热回流5h。同法制备空白对照液。②冷却回流装置，立即用烧结玻璃漏斗过滤。③取试验液和空白液各20.0mL，各加入1.0mL氯化钾溶液(1 g/L)，用酸度计分别测定样品液和空白液的pH值。用酸度计分别测定样品液与空白对照液的pH值，以两者之差作为检验结果。

2.2.3 壳体还原物质

还原物质为非特异性溶出物试验，主要用于控制产品中溶出的具有还原性质（易被氧化）的物质，为影响该产品使用安全的重要项目。还原物质不合格，说明产品在使用过程中会溶解出大量具有还原性质（易被氧化）的物质，随着产品的使用可进入人体，产生不可预期的危害。

试验方法：①将样品截成＜10mm的碎块。将样品置于回流装置中，加入蒸馏水，加热回流5h。同法制备空白对照液。②冷却回流装置，立即用烧结玻璃漏斗过滤。③取样品液10mL，加入250mL碘量瓶中，加1mL稀硫酸和10mL高锰酸钾（0.002mol/L）标准溶液，煮沸3min，迅速冷却，加0.1g碘化钾，密塞，摇匀。立即用0.002mol/L的硫代硫酸钠标准溶液滴定至淡黄色，再加0.25mL淀粉指示液，继续用硫代硫酸钠标准溶液滴定至无色。同法滴定空白对照液。

2.2.4 壳体重金属

考察产品是否有重金属污染、重金属离子超标的现象，金属离子目视比色为传统的重金属控制实验，用于常见重金属总量控制，用以避免重金属含量超标。在碱性溶液中，铅、铬、铜、铁等重金属能与硫化钠作用生成不溶性硫化物，以铅为代表制备标准溶液进行比色，测定重金属总含量。

试验方法：①将样品截成＜10mm的碎块。将样品置于回流装置中，加入蒸馏水，加热回流5h。同法制备空白对照液。②冷却回流装置，立即用烧结玻璃漏斗过滤。③取样品液25mL于纳氏比色管中；另取一只纳氏比色管，加入铅标准溶液2.5mL（10μg/mL），加水稀释至25mL。于上述两管中分别加入氢氧化钠试液5mL(0.043g/mL)，硫化钠试液（0.1g/mL）5滴，摇匀，置白色背景下从上方观察，比较颜色深浅。

3.结果与分析

本次研究的乳房植入物测试结果统计见表3。结果分析如下：壳体的酸碱度、还原物质、重金属均能达到YY 0334-2002《硅橡胶外科植入物通用要求》[6]标准中的相关要求。结果表明，所选测试样品在植入人体后壳体的常规理化性能并未发生明显变化。在周期T=70d内乳房植入物的硅渗出总量范围约为0.68～1.34mg。结果表明，所选测试样品在长时间植入人体后，试验周期内的硅渗出总量值并未超出当前国内厂家规定的硅渗出总量要求。

4.小结

每年全球假体植入约有150万例，硅凝胶填充人工乳房隆乳术是目前临床上最普遍的隆乳方式。乳房植入物属于长期植入的Ⅲ类高风险医疗器械，随着植入时间延长，外壳破裂、硅凝胶渗出的风险会逐渐增加。

硅胶乳房植入物可能产生的不良反应已争辩了数十年，假体隆胸常见的并发症有包膜挛缩、乳房疼痛、乳头血肿及假体移位等，乳房植入物在中国的运用的几十年时间里，产品在材料及结构上进行了诸多技术改进。目前国内企业所生产的乳房植入物产品均按照相应的医疗器械法律法规，进行生产和管理。本次探索性研究目的是通过测试人体取出的乳房植入物，对壳体和填充物的部分化学性能指标进行分析评价。所选的13个样本，其试验周期内硅渗出总量符合当前国内厂家规定的硅渗出总量要求，所测试化学项目也能满足现行行标YY 0334-2002的要求。

表3.检测结果统计

5.思考和探讨

本次研究由于样本量少的原因，仅选择了四项较为关键的化学性能，进行评价植入后取出的硅凝胶填充乳房植入化学性能变化，未能全面覆盖。但从测试结果分析，可见该产品材料在植入人体后化学性能仍能保持稳定，与现行标准相比并无明显差异。但乳房植入物属于长期植入人体的医疗器械，随着植入时间的延长，乳房植入物会逐渐降解、老化，各项力学性能指标均会存在性能降低的现象，增加破裂发生率，加大了硅凝胶填充物从外壳渗出进入人体组织的风险。所以应格外关注植入后产品物理性能的变化，患者在使用时间定期回去复查并密切关注其并发症，并知悉风险。监管部门也应充分利用企业随访数据综合评价产品上市后的风险。

现行标准YY 0647-2008《无源外科植入物 乳房植入物的专用要求》，实施时间为2009年，年限较久。最新的标准YY/T 0647-2021《无源外科植入物 乳房植入物的专用要求》将于2022年12月1日实施。新旧标准差异大，主要变更内容如下所述：增加了原材料的细胞毒性试验的要求和试验方法；增加了硅凝胶中残留低分子量寡聚物的要求和试验方法；增加了原材料的微量元素限值要求；增加了原材料的物理力学性能及表征的试验方法；修改了疲劳试验的要求和试验方法；删除了壳体的抗撕裂性能；删除了静态破裂试验；增加了硅凝胶针入度试验的试验方法；修改了扩散试验的试验方法；修改了表面特性的试验方法；增加了表面微粒污染。生产企业应根据最新标准，及时完善产品指标及试验方法，有效地控制产品的质量，保障患者的用械安全，从而促进乳房植入物的产品高质量发展。